Maladie de Cushing

Syndrome de Cushing

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Le syndrome de Cushing, ou hypercorticisme chronique, est une pathologie décrite par Harvey Cushing en 1932, qui se manifeste de manière clinique et est causée par un excès de sécrétion d'une hormone corticosurrénale, le cortisol, par les glandes surrénales et ayant des conséquences pathologiques. La manifestation la plus visible est l’apparition d’une obésité chronique de la partie supérieure du corps et un aspect bouffi du visage. Il faut distinguer le syndrome de Cushing de la maladie de Cushing qui en est une sous-catégorie (cf Clinique). Le syndrome de Cushing peut également avoir une origine médicamenteuse en raison de prises excessives de glucocorticoïdes.

Diagnostic

Le diagnostic du syndrome de Cushing est relativement difficile à poser. En effet, les symptômes évocateurs de ce trouble ne sont pas pathognomoniques et peuvent relever de beaucoup d'autres maladies. Le coup d'œil clinique permet toutefois de repérer, si le médecin y songe, la silhouette typiquement « cushingoïde ».

• Le visage est dit « lunaire », gonflé et rouge.
• Des formations lipidiques disgracieuses s'enkystent au niveau du cou, de la nuque (poétiquement désignées sous le terme de bosse de bison (buffalo neck)). On parlera d'obésité ou lipodystrophie facio-tronculaire. Contrastant avec cette obésité localisée, on observe une fonte musculaire au niveau des jambes et des bras.

D'autres symptômes cliniques et fonctionnels moins manifestes peuvent également aiguiller le médecin :

• Hypertension artérielle avec valeur diastolique élevée
• Ecchymoses fréquentes et avec ampleur injustifiée
• Affinement et chute des cheveux
• Peau fine fragile présentant des vergetures larges et pourpres (différentes de celles de la grossesse)
• Appétit stimulé
• Troubles du sommeil
• Fatigue nerveuse
• Fonte des muscles (signe du tabouret : le patient accroupi se relève difficilement sans appui)
• Troubles du cycle menstruel chez la femme
• Hirsutisme ou croissance pileuse activée
• Certains troubles psychologiques (ex : maniaquerie, dépression, ...)

Clinique

Sur la base de ces symptômes, des tests biologiques s'avèrent nécessaires et peuvent montrer des taux de cortisol libre urinaire sur 24h anormalement élevés, avec une perturbation de son rythme nyctéméral, et en général un taux d'ACTH très bas. Il s'agit le plus souvent d'adénomes cortico-surrénaliens mais également moins fréquemment d'incidentalomes ou de phéochromocytomes sécrétant du cortisol. Le diagnostic de syndrome de Cushing sera également posé devant un test de freinage à la dexaméthasone inefficace.

Il existe également des syndromes de Cushing à cortisol élevé et ACTH extrêmement élevé (20 à 30% des cas de syndromes de Cushing), le plus généralement dus à des adénomes hypophysaires corticotropes (60% des cas de syndrome de Cushing), c'est-à-dire sécrétant de l'ACTH. On parlera alors de maladie de Cushing (et non de syndrome).

Le reste des cas de syndromes de Cushing sont dus à des sécrétions ectopiques (hors du lieu) d'ACTH (20 à 30% des cas) par des tumeurs carcinoïdes bronchiques bénignes (60% des cas ectopiques), des tumeurs bronchiques malignes à petites cellules (10 à 20% des ectopiques), des tumeurs pancréatiques (10% des ectopiques), des phéochromocytomes (3-5% des ectopiques), et autres...

En bref :

• Hypercorticisme primaire, ou Syndrome de Cushing se caractérise par un taux de cortisol élevé dû à une hypersécrétion des glandes surrénales. Dans de rares cas, il peut être associé avec une sécretion d'ACTH élevée, comme par exemple une personne présentant un adénome surrénalien avec adénome hypophysaire, ce qui représente un cas exceptionnel.
• Hypercorticisme secondaire, se caractérise par un taux de cortisol élevé dû à une hypersécrétion d'ACTH (Maladie de Cushing) due par exemple à un adénome hypophysaire ou une tumeur à sécrétion ectopique d'ACTH (e.g. carcinoïde bronchique, tumeur pancréatique...).
• Hypercorticisme tertiaire, se caractérise par un taux de cortisol élevé dû à une hypersécrétion d'ACTH qui est causé par une hypersécrétion de CRH. Cette situation est due le plus souvent à un adénome hypothalamique, mais peut être également le résultat d'une tumeur à sécrétion ectopique de CRH.

Le syndrome de Cushing peut avoir aussi une origine médicamenteuse, par prise de corticoïdes dans des quantités mal appropriées et une interruption trop brutale du traitement. Dans un tel cas l'excès d'apport de corticoïdes provoque d'une part le syndrome de Cushing mais il peut également bloquer les glandes surrénales qui en fabriquent normalement et qui, suite à cet apport extérieur (médicaments), ont cessé de fonctionner normalement et peuvent très bien, à l'arrêt du traitement ne pas reprendre leur activité. S'ensuit un traitement pour les solliciter à nouveau.

Paraclinique

Il existe un hypercortisolisme prouvé si les taux sériques de cortisol sont élevés avec une rupture du cycle circadien :

• les taux de cortisol sont normalement entre 50 et 150 µg/l le matin à 8h et baissent progressivement vers 20 µg/l à minuit. Il faut associer à cela une augmentation du cortisol libre urinaire (CLU) sur 24 heures, qui est le meilleur reflet de la secrétion sur une journée.

Un paramètre important de diagnostic est l'absence de freinage, c'est-à-dire de baisse du cortisol sérique et libre urinaire, après une prise test de 1 mg de dexaméthasone (dex), un puissant corticostéroïde de synthèse, à minuit avec mesure de la cortisolémie à 8 h le lendemain. Normalement le cortisol chute après une telle prise, ce qui n'est pas le cas lorsqu'une hypersecrétion existe. Une fois ce bilan de première ligne réalisé, il faut confirmer l'hypersécrétion par un test de freinage standard (2 mg de dex par jour pendant 2 jours) avec mesure du CLU et du cortisol à 8 heures le lendemain de la dernière prise.

Physiopathologie

La physiopathologie d'un syndrome de Cushing est liée à l'excès de cortisol entraînant :

• une dégradation excessive de certaines protéines
• une néoglucogénèse accrue
• un déséquilibre dans la répartition des graisses
• une résistance au stress notamment au niveau immunitaire avec une augmentation du taux de globules blancs (polynucléaires neutrophiles) dans le sang et des dérèglements de la coagulation.

Si la concentration en cortisol atteint un niveau encore plus élevé, d'autres symptômes peuvent apparaître :

• dans les muscles : diminution du volume musculaire
• dans les vaisseaux : fragilité accrue des parois vasculaires (bleus, ecchymoses fréquents)
• dans les os : ostéoporose
• dans la peau : amincissement et apparition de vergetures et hyper-pigmentation.
• apparition de diabète (intolérance au glucose)
• hypertension et diminution du taux de potassium

Traitements

• Le traitement idéal est la chirurgie, selon la source de dérégulation l'acte pratiqué est :
  • l'ablation d'une tumeur hypophysaire par voie nasale en passant par une narine ou par une incision sous la lèvre supérieure. L'opération, sous anesthésie générale, dure environ une heure et ne laissera aucune cicatrice. L'acte chirurgical peut échouer si la tumeur est trop petite pour être trouvée ou trop volumineuse pour être retirée en totalité.
  • l'ablation de tumeurs bronchiques. Cette solution n'est pas toujours possible car ces tumeurs sont souvent extrêmement difficiles à diagnostiquer et à repérer en imagerie.
  • l'ablation unilatérale de la glande surrénale malade par videochirurgie. L'opération est faite sous anesthésie générale et ne laisse qu'une petite cicatrice. S'en suit un apport de cortisone synthétique provisoire de transition, jusqu'à hypertrophie compensatoire de la surrénale restante. En cas de tumeur cancéreuse, les chances de guérison sont augmentées si elle est petite, sans métastases et diagnostiquée rapidement car ce type de tumeur est très agressif. Si la tumeur est bénigne, la guérison est immédiate et sans risques de récidives.
• Si la chirurgie n'est pas possible ou s'il y a risque de récidive, on réduit la sécrétion de cortisol par médicament (Ketoconazole et Op'DDD ou Mitotane). Leur effet secondaire peut être une insuffisance surrénale, et certains médicaments peuvent entraîner un diabète en cas de prise de sel et/ou de sucre trop élevée.
• La radiothérapie est utilisée pour les tumeurs hypophysaires quand la chirurgie a été un échec ou impossible . Les séances sont quotidiennes sur une durée de 4 à 6 semaines. Le risque encouru est de devenir définitivement insuffisant hypophysaire et donc insuffisant surrénal.
• Si aucun traitement n'a été possible ou efficace, on pratique une ablation bilatérale des glandes surrénales pour stopper la sécrétion de cortisol. Le patient devient définitivement insuffisant surrénal, et il faudra surveiller les éventuels adénomes corticotropes ou ectopiques.

Femmes enceintes :

Les symptômes du syndrome de Cushing comme l'hypertension ou le diabète doivent être traités, le traitement chirurgical doit être effectué après l'accouchement. Il n'y a pas de conséquences sur le fœtus, sauf dans le rare cas où le syndrome induit une hypersécrétion d'androgène quand le fœtus est de sexe féminin.

Les effets du traitement :

Les symptômes du syndrome de Cushing disparaissent en quelques mois après l'arrêt de l'hypersécrétion de cortisol. Il peut subsister des cicatrices dues aux vergetures et des tassements vertébraux dus à l'ostéoporose.

Épidémiologie

En dehors du syndrome de Cushing iatrogène (c'est-à-dire déclenché par la prise de médicament), le syndrome de Cushing est une maladie rare. Son incidence est de l’ordre de un nouveau cas par million d’habitants et par an.

Répartition des cas :

On trouve ce syndrome partout dans le monde. Les femmes restent les individus qui sont les plus touchés par la maladie de Cushing. Cette prédominance des femmes sur les hommes disparaît pour les autres causes du syndrome de Cushing.

Liens

• [pdf] Dossier sur Orphanet
• Information au patient sur The Pituitary Society
• http://www.ercusyn.eu

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