Memantine

Mémantine

Mémantine
Général
Nom IUPAC	3,5-diméthyl-tricyclo[3.3.1.13,7]décyl amine
Synonymes	3,5-diméthyladamantane-1-amine
No CAS	19982-08-2
Code ATC	N06DX01
DrugBank	APRD00221
PubChem	4054
SMILES	CC12CC3CC(C)(C1)CC(N)(C3)C2 eMolecules PubChem
InChI	InChI=1/C12H21N/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10/h9H,3-8,13H2,1-2H3
Propriétés chimiques
Formule brute	C12H21N  [Isomères]
Masse molaire	179,3018 g∙mol-1 C 80,38 %, H 11,81 %, N 7,81 %,
Propriétés physiques
T° fusion	258 °C [1]
Écotoxicologie
LogP	3,28 [1]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	~100%
Métabolisme	Hépatique (<10%)
Demi-vie d’élim.	60–100 heures
Excrétion	Rénale
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	Orale
Grossesse	B2 (Australie), B (États-Unis)
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La mémantine est une substance active médicamenteuse proposée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer qui agit par blocage des récepteurs NMDA. La mémantine a été synthétisée et protégée par Eli Lilly and Co en 1968 (comme cité dans l'index Merck) et a été développée par Merz Pharma en collaboration avec Neurobiological Technologies, Inc. puis donnée sous licence aux laboratoires Forest pour les USA et Lundbeck pour d'autres marchés européens et internationaux choisis. La mémantine est commercialisée sous les marques Axura et Akatinol par Merz, Namenda par Forest, Ebixa et Abixa par Lundbeck et Memox par Unipharm.

Usage clinique

Bien que la mémantine ait été approuvée pour le traitement des formes modérées à sévères de la maladie d'Alzheimer^[2], son usage a été recommandé contre l'avis du National Institute for Clinical Excellence du Royaume Uni ^[3] qui estime que le coût élevé de ce traitement ne vaut pas les bénéfices médicaux pour la plupart des patients.

La mémantine a été associée à une décroissance modérée des détériorations cliniques liées à la maladie d'Alzheimer^[4]. Une revue systématique d'essais contrôlés randomisés montre que la mémantine a un petit effet positif sur la cognition, l'humeur, le comportement et la capacité à assumer les activités de la vie quotidiennes dans les formes modérées à sévères de la maladie d'Alzheimer mais un effet inconnu pour les formes légères à modérées de la maladie^[5].

La mémantine a aussi été testée contre la dépendance aux opioïdes, le lupus érythémateux disséminé, la dépression nerveuse, les troubles obsessionnels compulsifs, le jeu pathologique, le trouble du déficit de l'attention(ADHD)^[6], le glaucome, les acouphènes, les neuropathies^[7], les troubles envahissants du développement, l'encéphalopathie HIV^{(en:AIDS dementia complex)[8]}, le nystagmus pathologique^[9] et la sclérose en plaques^[10].

Effets indésirables

La mémantine est généralement bien tolérée^[5]. Les effets indésirables communs incluent confusion, vertiges, somnolence, mal au crâne, insomnie, agitation et/ou hallucinations. Des effets indésirables moins communs incluent vomissements, anxiété, hypertonie, cystite et libido envahissante^[11][4]. D'un autre côté, il a été reporté que la mémantine aurait induit une détérioration neurologique réversible pour des cas de sclérose en plaques ce qui a entrainé l'arrêt d'un essai clinique en cours^[10].

Pharmacologie

Glutamatergique (récepteur NMDA)

Un dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, se manifestant par une excitotoxicité neuronale est suspecté d'être dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer. Cibler le système glutamatergique, spécialement les récepteurs NMDA, offre une nouvelle approche de traitement par rapport à l'efficacité limitée des médicaments ciblant le système cholinergique^[12].

La mémantine est un antagoniste du récepteur NMDA non compétitif, de faible affinité et dépendant du voltage (?)(en:voltage-dependent)^[13][14]. En se liant aux récepteurs NMDA avec plus d'affinité que les ions Mg²⁺, la mémantine serait capable d'inhiber l'influx prolongé d'ions Ca²⁺ qui est à la base de l'excitotoxicité neuronale. Cependant, la faible affinité et la cinétique rapide de retrait de la mémantine au niveau du canal des récepteur NMDA, préserve la fonction physiologique des récepteurs qui peuvent être activés par les concentrations relativement hautes de glutamate relaché suite à la dépolarisation des neurones présynaptiques^{[15][16][17][18][19][20][21]}. L'interaction de la mémantine avec les récepteurs NMDA joue un rôle majeur dans l'amélioration syptomatique que cette molécule thérapeutique a sur la maladie d'Alzheimer. De plus, il n'y a pas d'évidence jusqu'à maintenant (mars 2009) de la capacité de la mémantine à protéger contre l'excitotoxicité via le récepteur NMDA qui a un effet de modification de la maladie d'Alzheimer, bien que cela ait été suggéré pour les modèles animal^[16].

Sérotonergique (récepteur 5-HT₃)

La mémantine agit comme un antagoniste non compétitif du récepteur 5HT₃ avec un affinité similaire à celle qu'elle a pour le récepteur NMDA^[22]. L'importance clinique de cette activité sérotonergique dans le traitement de la maladie d'Alzheimer est inconnue.

Cholinergique (récepteur nicotinique et cholinergique)

La mémantine agit comme un antagoniste non compétitif sur différents récepteurs neuronaux, récepteur nicotinique et récepteur cholinergique (nAChR) avec une affinité possiblement similaire à celle pour les récepteurs NMDA et 5-HT₃. Il est difficile de le vérifier avec précision à cause des réponses rapides de désensibilisation des récepteurs nAChR dans ces expériences^[23][24][20]. Il a été montré que le nombre de récepteurs nicotiniques est réduit dans la maladie d'Alzheimer, même en l'absence d'une décroissance générale du nombre de neurones. Les antagonistes du récepteur nicotinique sont donc vus comme une cible intéressante pour des médicaments anti-Alzheimer^[25].

Dopaminergique (récepteur D2)

La mémantine a une composante dopaminergique^[26].

Notes

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu d’une traduction de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Memantine ».

1. ↑ ^{a  et b} (en) « Memantine » sur ChemIDplus, consulté le 3 septembre 2009
2. ↑ Alzheimer disease: progress or profit?, Mount C, Downton C, Nat Med., 2006, 12(7), p. 780–4. DOI:10.1038/nm0706-780
3. ↑ Evaluations par cet institut; NICE, du donepezil, de la galantamine, de la rivastigmine (review) et de la mémantine dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. TA111
4. ↑ ^{a  et b} Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook, 2006, Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
5. ↑ ^{a  et b} Memantine for dementia, Areosa SA, Sherriff F, McShane R, Cochrane Database Syst Rev, 2005, 3, p. CD003154. DOI:10.1002/14651858.CD003154.pub4
6. ↑ Open-Label Pilot Study of Namenda in Adult Subjects With ADHD and ADHD NOS [1]
7. ↑ New drugs to prevent or treat diabetic polyneuropathy, Dan Ziegler.
8. ↑ Memantine and HIV-associated cognitive impairment: a neuropsychological and proton magnetic resonance spectroscopy study, Schifitto G, Navia BA, Yiannoutsos CT et al; AIDS; 2007, 21(14), pp.1877–1886. DOI:10.1097/QAD.0b013e32813384e8
9. ↑ Memantine/Gabapentin for the treatment of congenital nystagmus, Corbett J, Curr Neurol Neurosci Rep, 2007, 7(5), pp. 395–396. DOI:10.1007/s11910-007-0061-z
10. ↑ ^{a  et b} Memantine induces reversible neurologic impairment in patients with MS, Villoslada P, Arrondo G, Sepulcre J, Alegre M, Artieda J; Neurology, 2008. DOI:10.1212/01.wnl.0000342388.73185.80
11. ↑ British National Formulary, Joint Formulary Committee, éd. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London, 2004, 47^ème éd. (ISBN 0-85369-584-9)
12. ↑ The glutamatergic system and neurodegeneration in dementia: preventive strategies in Alzheimer's disease, Cacabelos R, Takeda M, Winblad B; Int J Geriatr Psychiatry, 1999, 14(1), pp. 3–47. DOI:<3::AID-GPS897>3.0.CO;2-7 10.1002/(SICI)1099-1166(199901)14:1<3::AID-GPS897>3.0.CO;2-7
13. ↑ The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease, Rogawski MA and Wenk GL; CNS Drug Rev, 2003, 9(3), pp. 275–308.
14. ↑ Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease, Robinson DM, Keating GM; Drugs, 2006, 66(11), pp. 1515–34. DOI:10.2165/00003495-200666110-00015
15. ↑ Low affinity channel blocking (uncompetitive) NMDA receptor antagonists as therapeutic agents—toward an understanding of their favorable tolerability, Rogawski MA, Amino Acids, 2000, 19(1), pp. 133–49. DOI:10.1007/s007260070042
16. ↑ ^{a  et b} Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system—too little activation is bad, too much is even worse |journal=Neuropharmacology, Parsons CG, Stöffler A, Danysz W; Neuropharmacology, 2007, 53(6), pp. 699–723. DOI:10.1016/j.neuropharm.2007.07.013
17. ↑ Open-channel block of N-methyl-D-aspartate (NMDA) responses by memantine: therapeutic advantage against NMDA receptor-mediated neurotoxicity, Chen HS, Pellegrini JW, Aggarwal SK et al; J Neurosci., 1992, 12(11), pp. 4427–36. [2]
18. ↑ Mechanism of memantine block of NMDA-activated channels in rat retinal ganglion cells: uncompetitive antagonism , Chen HS, Lipton SA; J Physiol. (Lond.), 1997, 499(Pt 1), pp. 27–46. [3]
19. ↑ Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond, Lipton SA; Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(2), pp. 160–70. DOI:10.1038/nrd1958
20. ↑ ^{a  et b} The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists, Chen HS, Lipton SA; J Neurochem., 2006, 97(6), pp. 1611–26. DOI:10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x
21. ↑ Pathologically activated therapeutics for neuroprotection, Lipton SA; Nat Rev Neurosci., 2007, 8(10), pp. 803–8. DOI:10.1038/nrn2229
22. ↑ The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine, MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a non-competitive manner, Rammes G, Rupprecht R, Ferrari U, Zieglgänsberger W, Parsons CG; Neurosci Lett., 2001, 306(1-2), pp. 81–84. DOI:10.1016/S0304-3940(01)01872-9, [4]
23. ↑ Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor, Buisson B, Bertrand D; Mol Pharmacol., 1998, 53(3), pp. 555–563. [5]
24. ↑ Memantine blocks alpha7* nicotinic acetylcholine receptors more potently than n-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons, Aracava Y, Pereira EF, Maelicke A, Albuquerque EX; J Pharmacol Exp Ther., 2005, 312(3), pp. 1195–1205. DOI:10.1124/jpet.104.077172
25. ↑ Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology, Gotti C, Clementi F; Prog Neurobiol., 2004, 74(6), pp. 363–396. DOI:10.1016/j.pneurobio.2004.09.006
26. ↑ Memantine agonist action at dopamine D2High receptors, Seeman P, Caruso C, Lasaga M; Synapse, 2008, 62(2), pp. 149–153. DOI:10.1002/syn.20472

Voir aussi

• Donepezil^{(en:Donepezil)}
• Galantamine
• Rivastigmine
• Dimebon^(en:Dimebon)

• "The molecular basis of memantine action in Alzheimer's disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism", Lipton SA; Current Alzheimer research, 2005, 2(2), pp. 155–165. DOI:10.2174/1567205053585846

liens externes

• (en)site web Namenda

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