MicroRNA

MicroARN

Les micro ARN (miRNA) sont des ARN simple-brin longs d'environ 21 à 24 nucléotides. Il existe plusieurs centaines de gènes de microARN dans les génomes de la plupart des organismes pluricellulaires. Les miRNA sont des répresseurs post-transcriptionnels : en s'appariant à des ARN messagers, ils guident leur dégradation, ou la répression de leur traduction en protéine.

Biosynthèse

Les gènes de miRNA sont transcrits sous la forme de longs précurseurs appelés « pri-miRNA ». Ces précurseurs sont clivés dans le noyau par un complexe nommé Microprocesseur, et formé par les enzymes Drosha et DGCR8 (Di George Critical Region 8 ou Pasha) (chez les animaux); par une enzyme de la famille Dicer (chez les plantes); en un produit intermédiaire appelé « pre-miRNA ». Le pre-miRNA est un ARN long d'environ 70 nucléotides, replié en tige-boucle imparfaite par complémentarité de bases entre la première moitié et la deuxième moitié de sa séquence.

Ce pre-miRNA est transporté du noyau au cytosol par transport actif GTP-dépendant grâce à une interaction avec l'exportine 5(chez les animaux).

Le pre-miRNA est ensuite clivé par une enzyme de la famille Dicer qui permet l'hydrolyse de la structure boucle (chez les animaux, cette réaction se déroule dans le cytoplasme ; elle est nucléaire chez les plantes), pour libérer un petit ARN double-brin appelé « miRNA ».

Ce miRNAdb (db=double brin) interagit alors avec une protéine de la famille Argonaute (Ago1 ou Ago2)pour former le complexe RISC (RNA-induced Silencing Complex). Ce complexe d'environ 160kDa a été décrit comme étant suffisant à l'activité de Silencing des miRNAs, cependant d'autres protéines tel la Geminine peuvent s'y ajouter pour former des complexes allant jusqu'à 550kDa. Au cours de la formation du RISC il y a passage d'un miRNAdb à un miRNA sb (sb=simple brin). Seul le brin spécifique de l'ARNm cible du miRNA est gardé (réaction thermodynamique)au sein du complexe.

L'ARNm cible est alors chargé au sein du complexe RISC. Deux voies de "Silencing" sont alors possibles, soit la dégradation de l'ARNm cible si le complexe contient la protéine Ago2, soit la répression de la traduction de ce dernier si le complexe contient la protéine Ago1.

Les enzymes Dicer sont également responsables de la production de petits ARN interférents (ou siRNA) à partir de longs ARN double-brin, au cours du processus d'interférence à ARN. Ce processus a été décrit chez la plante comme pouvant être une défense antivirale.

Fonction

Elles sont encore mal connues, mais les miRNAs ont été montrés comme étant impliqués dans un grand nombre de fonctions physiologiques essentielles telles

• la croissance cellulaire^[1],
• l'apoptose^[2],
• le métabolisme^[3], etc.

Des miRNAs dérégulés semblent être à l'origine, directement ou indirectement d'un grand nombre de tumeurs. Ceux qui induisent directement un mécanisme cancers sont dits « oncomiR » (ref). Certains microARNs pourraient également être de bons biomarqueurs de la leucémie^[4],[5]. De même, dans les tumeurs solides de nombreux miARNs sont retrouvés dérégulés dans les tumeurs solides de façon récurrente. Par exemple, dans les tumeurs du foie, on retrouve souvent une surexpression de miR-21 et une sous expression de miR-122 (voir pour revue Ladeiro Y et al 2009)^[6]. De plus, Yannick Ladeiro et son équipe ont mis en évidence pour la première fois des dérégulations d'expression de miARN en association avec des facteurs de risques d'apparition des carcinomes hépatocellulaires ^[7].

Ces données renforcent l'idée qu'il existe des voies de carcinogenèse spécifiques à des facteurs de risques mais montrent encore une fois l'intérêt des miARNs comme marqueurs diagnostique, et pronostique.

Fixés aux ARNs messagers, ils influent sur la stabilité et le mécanisme de traduction de l'ARN. Chez l'Homme, les miARN réguleraient l'expression d'au moins un tiers des gènes. Un même miARNs semble pouvoir être tantôt oncogène, tantôt au contraire contribuer à la suppression tumorale. Certains types de miARN sont également présents dans le plasma sanguin.

miRNAs et virus

Quelques équipes ont étudié les interactions entre miRNAs et virus. En effet certains miRNA des cellules hôtes seraient capables de cibler des ARN viraux et confèrent un rôle antiviral à ces molécules (ref) ou au contraire permettant au virus de s'accumuler dans la cellule. Cette situation a été décrite pour le miRNA miR-122a spécifiquement exprimé dans le foie et favorisant la réplication de l'ARN du virus de l'hépatite B par une interaction dans sa séquence 5' non codante (Ref).

De plus, il semblerait que certains virus possèdent aussi des gènes codant des miRNAs au sein de leur génome. Ces derniers pourraient participer à une régulation des ARN viraux ou alors participeraient à une déstabilisation des miRNAs de l'hôte.

Un des gros challenges actuel est de pouvoir mieux identifier les gènes ciblés par ces miRNAs afin de mieux comprendre leur rôle et les conséquences de leur dérégulation dans les pathologies.

Références

1. ↑ Cette publication (en anglais) défini les miRNAs et propose des voies à suivre pour classer comme miRNAs, des gènes codant des ARN. Victor Ambros, Bonnie Bartel, David P. Bartel, Christopher B. Burge, James C. Carrington, Xuemei Chen, Gideon Dreyfuss, Sean R. Eddy, Sam Griffiths-Jones, Mhairi Marshall, Marjori Matzke, Gary Ruvkun and Thomas Tuschl (2003) "A uniform system for microRNA annotation", RNA, 9: 277-279. [1]
2. ↑ Cette publication (en anglais) discute des processus où sont impliqués les siRNAs et les miRNA, dans le contexte de deux articles publiés dans le journal Science. David Baulcombe (2002) "An RNA Microcosm", Science, 297: 2002-2003. [2]
3. ↑ Cette publication (en anglais) décrit la découverte de "lin-4", le premier miRNA découvert chez C.elegans. Lee, R.C., Feinbaum, R.L. and Ambros, V. (1993) "The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14", Cell, 75: 843–854. [3]
4. ↑ TANAKA M., OIKAWA K., TAKANASHI M., KUDO M., OHYASHIKI J., et al. ; "Down-Regulation of miR-92 in Human Plasma Is a Novel Marker for Acute Leukemia Patients" ; PLoS ONE (2009/05/14)
5. ↑ JOHNSON Alexander, LEWIS Julian, RAFF Martin, ROBERTS Keith et WALTER Peter ; The molecular biology of the cell. 5th edition. Editeurs : ALBERTS Bruce, . Pp 493-495
6. ↑ [miRNAs in cancer: the case of liver tumors]Ladeiro Y, Zucman-Rossi J.Med Sci (Paris). 2009 May;25(5):467-72. French.PMID: 19480827
7. ↑ MicroRNA profiling in hepatocellular tumors is associated with clinical features and oncogene/tumor suppressor gene mutations. Ladeiro Y, Couchy G, Balabaud C, Bioulac-Sage P, Pelletier L, Rebouissou S, Zucman-Rossi J.Hepatology. 2008 Jun;47(6):1955-6.3PMID: 18433021

Liens externes

• Petite animation expliquant comment peuvent agir ces ARN.
• (en)The miRNA Registry
• Thèse de 2004, portant sur les microARN ; la section 1.4 décrit dans le détail l'état du domaine en 2004

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