Névirapine

Névirapine
Structure chimique de la névirapine
Général
Nom IUPAC	11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-f][l,4]diazepin-6-one
Synonymes	NVP
No CAS	129618-40-2
Code ATC	AG01
SMILES	N1(c2c(NC(c3c1nccc3)=O)c(ccn2)C)C1CC1 PubChem, Vue 3D
InChI	InChI : Vue 3D InChI=1/C15H14N4O/c1-9-6-8-17-14-12(9)18-15(20)11-3-2-7-16-13(11)19(14)10-4-5-10/h2-3,6-8,10H,4-5H2,1H3,(H,18,20)
Propriétés chimiques
Formule brute	C15H14N4O  [Isomères]
Masse molaire[1]	266,2979 ± 0,0141 g·mol-1 C 67,65 %, H 5,3 %, N 21,04 %, O 6,01 %,
Données pharmacocinétiques
Métabolisme	Les principaux métabolites sont des polyphénols, formés par oxydation.
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La Névirapine (NVP) est un médicament antirétroviral utilisé pour le traitement du virus de l’immunodéficience humain, il est toujours utilisé en association avec d’autres antiviraux. Ce médicament fait partie de la première génération des inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse. Le nom commercial de ce médicament est Viramune®. Il permet de diminuer la concentration des particules virales dans le sang spécifiquement pour le VIH de type 1. Ainsi, le produit permet de contrôler l’infection par le VIH-1. Il peut néanmoins causer de graves problèmes hépatiques et cutanés. Il y a aussi des possibilités de résistance connus pour ce médicament.

Administration

Ce médicament ne peut pas être pris seul. Il doit obligatoirement être administré en combinaison avec au moins deux autres médicaments antirétroviraux choisis par le médecin. Nevirapine se retrouve sous forme d’un comprimé ovale et blanc. Il se retrouve aussi sous la forme de suspension buvable pour les personnes ayant des difficultés à avaler des comprimés, les enfants pesant moins de 50 kg ou ceux dont la surface corporelle est inférieure à 1,25 mètre carré^[2].

Composition

Tous les comprimés comprennent 200 mg de névirapine, correspondant au constituant actif du médicament. Les constituants non médicinaux sont le dioxyde de silice colloïdale, le lactose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, du povidone et du glycolate d’amidon de sodium^[3].

Structure

La formule chimique de névirapine est le 11-cyclopropyl-4-méthyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazépin-6-one. Cette molécule est organisée de façon à former des dimères centrosymétriques liés par deux liaisons hydrogènes équivalentes. La structure tridimensionnelle de cette dernière est stabilisée par des liens faibles impliquant l’anneau cyclopropyle hydrophile. Cet anneau est lié à trois molécules environnantes, dont les deux molécules latérales sont hydrophobes^[4].

Mode d'action

Nevirapine est un antirétroviral de la classe des inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI). La transcriptase inverse est un enzyme qui catalyse la transcription de l’ARN en ADN double brin chez les rétrovirus. Ce médicament engendre des liaisons avec certains acides aminés de la transcriptase inverse eg. la tyrosine, la valine, le tryptophane, la lysine, la leucine et la proline. Ces liaisons sont de natures hydrophobes, spécifiques et très fortes. Le site de liaison, sur le complexe ADN viral-Transcriptase inverse, se situe proche du site actif de la région catalytique de l’enzyme. Ce médicament possède une cible allostérique, c'est-à-dire qu’il se lie à un site différent du site de liaison des substrats de l’enzyme, qui dans ce cas-ci sont les nucléotides. L’interaction entre le site de liaison des nucléotides de la transcriptase inverse et le site de liaison de l’inhibiteur non-nucléosidique, soit nevirapine sur l’enzyme entraîne l’inhibition de la réaction chimique. Ainsi, quand ce médicament se lie au site d’interaction, il y a un changement de conformation de la transcriptase inverse. Ce processus fait de l’étape chimique de l’incorporation des nucléotides une étape limitante qui empêche l’élongation de la nouvelle molécule l’ARN double brin. Cette enzyme ne peut plus effectuer son action et devient du fait même inactive. De plus, ce médicament est spécifique à la transcriptase inverse du VIH de type 1. Il ne peut donc pas empêcher l’activité de cette même enzyme dans le VIH-2 et n’interfère pas avec les ADN-polymérase eucaryote^[5].

Les effets indésirables

Plusieurs effets indésirables peuvent être constatés suite à la prise de ce médicament. Les plus importants concernent les problèmes hépatiques et les éruptions cutanées. Des réactions allergiques ont aussi été remarquées sous forme de choc anaphylactique ou sous forme d’éruption cutanée potentiellement combinées à d’autres effets indésirables tels que la fièvre, l’inflammation des yeux, les douleurs musculaires et articulaires, de l’essoufflement, etc. De plus, on peut retrouver des céphalées, de l’anémie, des ictères, de la fatigue, de la diarrhée, des nausées et de la granulocytopénie. Les nausées sont constatées autant chez les enfants que les adultes. Par contre, les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez l’adulte alors que la granulocyptopénie l’est pour l’enfant.

Les problèmes hépatiques observés peuvent être considérablement dangereux plus particulièrement lors de cas d’inflammation du foie, c'est-à-dire une hépatite qui peut être soudaine et intense (hépatite fulminante), une hépatite cholestatique et une nécrose hépatique. De plus, de l’insuffisance hépatique a été remarquée. Cette dernière peut se manifester sous forme isolée ou associée à des troubles allergiques plus couramment à des éruptions cutanées. Les complications hépatiques surviennent habituellement dans les 18 premières semaines du traitement. On peut toutefois les retrouver à n’importe quel stade du traitement. Les symptômes typiques d’une atteinte hépatique sont une perte d’appétit, des nausées, des vomissements, un ictère (coloration jaune de la peau et des yeux) et des douleurs abdominales^[6].

Les éruptions cutanées sont aussi de dangereux problèmes qui peuvent être fatals. Elles peuvent se manifester par des cloques (phlyctènes) sur la peau, par un syndrome de Stevens-Johnson ou par une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse. Ces effets sont particulièrement observés durant les 6 premières semaines du traitement.

Ce médicament n’est pas recommandé aux femmes qui allaitent de même que pour toutes personnes ayant des allergies aux substances qui se retrouvent dans le comprimé^[7].

Résistance

Ce médicament peut rapidement devenir inefficace, puisque l’ inhibition à long terme de la transcriptase inverse est limitée par un haut taux et par une très grande fréquence de mutations dans la structure de l’enzyme. Ainsi, ces mutations provoquent la modification des acides aminés pour lesquels le médicament avait de l’affinité. Cette modification provoque une diminution de l’ affinité entre le médicament et la transcriptase inverse. Ces mutations peuvent également causer des résistances à d’autres INNTI et ce, sans que le virus ne soit en présence du médicament. Par contre, ce phénomène peut être renversé en administrant une grande dose d’inhibiteur de protéase ou d’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse dès le début du traitement et aussi de INNTI afin de complètement empêcher la réplication virale^[8].

Utilisation

La dose recommandée est de 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours. Après les premiers 14 jours, la posologie recommandée est de 200 mg deux fois par jour. Cette différenciation de dose est nécessaire pour minimiser l’apparition d’éruptions cutanées^[9].

Il est fréquemment utilisé dans les pays pauvres, sous forme d'une dose unique, afin d'essayer de prévenir la contamination du nouveau-né par une mère séropositive, bien que cette stratégie ait de nombreux échecs du fait des résistances à la molécule^[10].

Voir aussi

Voir, transcriptase inverse et inhibiteur nucléosidique

Notes et références

1. ↑ Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ↑ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, (2009) Viramune – Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse exerçant une action sur le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), BICL, 1-55
3. ↑ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, (2009), Notice : informations de l’utilisateur – Viramune 200 mg, BICL, 1-11
4. ↑ Ayala, A. P., H. W. Siesler, et al. (2007). "Vibrational spectra and quantum mechanical calculations of antiretroviral drugs: Nevirapine." J. Mol. Struct. 828(1-3): 201-210.
5. ↑ Spence, R. A., W. M. Kati, et al. (1995). "Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by nonnucleoside inhibitors." Science 267(5200): 988-993.
6. ↑ Canadian Pharmacists Association, Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (E-CPS), Viramune, [En Ligne] https://www.e-therapeutics.ca/, (page consultée le 7 avril 2010)
7. ↑ Pollard, R. B., P. Robinson, et al. (1998). "Safety profile of nevirapine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of human immunodeficiency virus infection." Clinical Therapeutics 20(6): 1071-1092.
8. ↑ De Clercq, E. (2000). "Structures et activités des inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (INNTI)." Médecine et Maladies Infectieuses 30(7): 421-430.
9. ↑ BIAM, Nevirapine, [En Ligne] http://www.biam2.org/www/Sub5159.html#SubPharm, (page consultée le 28 mars 2010)
10. ↑ Palumbo P, Lindsey JC, Hughes MD, Antiretroviral treatment for children with peripartum nevirapine exposure, N Eng J Med, 2010;363:1510-1520