Orlistat

Orlistat
Général
Nom IUPAC	(2S)-2-(formylamino)-4-méthylpentanoate de (2S)-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxooxétan-2-yl]undécan-2-yle
No CAS	96829-58-2
Code ATC	A08AB01
DrugBank	DB01083
PubChem	3034010
SMILES	C([C@@H](NC=O)CC(C)C)(=O)O[C@@H](CCCCCCCCCCC)C[C@@H]1OC([C@H]1CCCCCC)=O PubChem, Vue 3D
InChI	InChI : Vue 3D InChI=1/C29H53NO5/c1-5-7-9-11-12-13-14-15-16-18-24(34-29(33)26(30-22-31)20-23(3)4)21-27-25(28(32)35-27)19-17-10-8-6-2/h22-27H,5-21H2,1-4H3,(H,30,31)/t24-,25-,26-,27-/m0/s1
Propriétés chimiques
Formule brute	C29H53NO5
Masse molaire[1]	495,7348 ± 0,0286 g·mol-1 C 70,26 %, H 10,78 %, N 2,83 %, O 16,14 %,
Propriétés physiques
Solubilité	pratiquement insoluble dans l'eau, librement soluble dans le chloroforme, très soluble dans le méthanol et l'éthanol[2]
Données pharmacocinétiques
Métabolisme	dans le système digestif
Demi-vie d’élim.	1 à 2 heures[2]
Excrétion	97% dans les selles, <2% rénale[2]
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	orale
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

L'orlistat, commercialisé sous la marque Xenical chez Roche ou Alli chez GlaxoSmithKline, est également connu sous le nom de tétrahydrolipstatine. C'est un médicament destiné au traitement de l'obésité^[3].

Sa fonction première est d'empêcher l'absorption des graisses de l'alimentation humaine, ce qui réduit l'apport calorique. Il est destiné à être utilisé conjointement sous la supervision d'un médecin avec une alimentation réduite en calories. Orlistat est un produit dérivé de la lipstatine, bloqueur naturel des lipases pancréatiques. Il est isolé de la bactérie Streptomyces toxytricini^[4].

Toutefois, en raison de la simplicité et la stabilité, l'orlistat plutôt que la lipstatine a été développé en un médicament anti-obésité^[5].

Pharmacologie

Orlistat agit en inhibant la lipase pancréatique, une enzyme qui décompose les triglycérides dans l'intestin, empêchant ainsi l'hydrolyse des esters. Orlistat forme un ester avec la sérine présente sur le site actif des lipases^[6].

Seules des quantités infimes de l'orlistat sont absorbées systématiquement, l'effet principal est l'inhibition de la lipase locale dans le tractus gastro-intestinal après administration d'une dose orale.

L'élimination s'effectue principalement par les selles.

Lors de la prescription d'une dose standard de 120 mg trois fois par jour avant les repas, l'orlistat empêche environ 30% des matières grasses dans les aliments d'être absorbées^[7], et environ 25% à la norme vendue au comptoir de 60 mg^[8],[9].

Des doses plus élevées ne produisent pas d'effets plus probants^[10].

Efficacité

La perte de poids obtenue avec l'orlistat est très variable.

En un an d'essais cliniques, entre 35,5% et 54,8% des sujets ont atteint 5% ou plus de diminution de la masse corporelle, mais pas toute cette masse est nécessairement de la matière grasse. Entre 16,4% et 24,8% ont atteint au moins une baisse de 10% de masse corporelle^[10].

Après l'arrêt d'orlistat, un nombre important de sujets a repris un poids jusqu'à 35% du poids qu'ils avaient perdu^[10].

En dépit de la faible incidence sur l'indice de masse corporelle, l'étude XENDOS trouve une réduction de 37% de l'incidence du diabète de type 2^[11], une différence significative.

Les effets secondaires

Les principaux effets secondaires du médicament gastro-intestinal sont :

• la stéatorrhée, c'est-à-dire des selles molles, car l'orlistat bloque l'absorption de certaines des graisses alimentaires. Les matières grasses sont excrétées en l'état dans les selles,
• l'incontinence fécale,
• des diarrhées impérieuses : selles fréquentes ou urgentes,
• Un météorisme, des douleurs abdominales à type de colique et des flatulences.

Les principaux effets indésirables de l'orlistat (Alli ou Xénical) sont liés à la présence de lipides dans l'alimentation. Les pharmaciens formés à cette prescription par les laboratoires conseillent, donc, de diminuer la part lipidique de l'alimentation lors du traitement, ce qui en soi est un régime qui permet une réduction pondérale. Les effets indésirables qui se majorent avec les graisses alimentaires, le prix consacré au traitement et la durée de celui-ci (l'étude Xendos parle de 4 années de traitement soit 2400 Euros pour 2010) sont des facteurs de motivation majeurs pour que les utilisateurs de cette molécule modifient positivement leurs habitudes alimentaires et adoptent ainsi le régime qu'ils n'avaient pu mettre en place sans ce traitement.

GlaxoSmithKline recommande aux utilisateurs d'Alli de faire preuve de prudence avec les effets secondaires possibles^[12],[13].

Afin de minimiser ces effets, les aliments à haute teneur en matières grasses doivent être évités . Le fabricant conseille aux consommateurs de privilégier les aliments à faible teneur en gras ou à calories réduites .

Les selles huileuses et les flatulences peuvent être contrôlées par la réduction de la teneur en matières grasses alimentaires quelque part dans la région de 15 grammes par repas^[14].

Selon Roche, les effets secondaires sont plus graves au début de la thérapie et diminuent avec le temps^[15]. Cette approche est soutenue par les résultats de l'étude XENDOS, qui a révélé que seulement 36% des personnes ont des effets gastro-intestinaux indésirables au cours de leur quatrième année d'utilisation d'orlistat, alors que 91% des sujets de l'étude ont subi au moins un effet gastro-intestinal indésirable lié au cours de la première année de traitement^[11].

Il a également été suggéré que la diminution des effets secondaires est associée à long terme avec une alimentation ayant une faible teneur en matières grasses^[16].

Le profil d'effets secondaires de l'orlistat a conduit des consommateurs américains du groupe Prescription Access Litigation d'attribuer son premier prix de la pire pilule à GlaxoSmithKline^[17],[18].

Orlistat diminue l'absorption de la beta-carotène de 30% et celle de l'acétate de vitamine E de 60%^[2]. Il pourrait avoir les mêmes effets sur les autres vitamines liposolubles comme la vitamine A, D et K.

Certains patients peuvent développer des taux élevés d'oxalates dans les urines^[2]. En septembre 2011, l'orlistat est soupçonné d'augmenter le risque d'atteintes hépatiques^[19]

Commercialisation

Le comprimé dosé à 60 mg a reçu en janvier 2009 l'autorisation de mise sur le marché sans prescription médicale par l'Agence Européenne de médecine^[20].

Orlistat de marque Xenical, sous forme de gélules, commercialisé au Canada

Voir aussi

Cette section est vide, insuffisamment détaillée ou incomplète. Votre aide est la bienvenue !

Articles connexes

Liens externes

• Lien vers fiche BIAM : http://biam2.org/biam/www/Sub5192.html
• Xenical.fr : http://www.xenical.fr

Références

1. ↑ Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ↑ ^{a, b, c, d et e} (en)Xenical (orlistat) capsules, product information, consulté le 28 juin 2009
3. ↑ (en) J Bodkin, E Humphries et M McLeod, « The total synthesis of (−)-tetrahydrolipstatin », dans Australian Journal of Chemistry, vol. 56, n^o 8, 2003, p. 795–803 [lien DOI] 
4. ↑ (en) P. Barbier et F. Schneider, « Syntheses of tetrahydrolipstatin and absolute configuration of tetrahydrolipstatin and lipstatin », dans Helvetica Chimica Acta, vol. 70, n^o 1, 1987, p. 196–202 [lien DOI] 
5. ↑ (en) A. Pommier, M. Pons et P. Kocienski, « The first total synthesis of (–)-lipstatin », dans Journal of Organic Chemistry, vol. 60, n^o 22, 1995, p. 7334–7339 [lien DOI] 
6. ↑ Hypolipémiants sur pharmacorama.com, consulté le 28 juin 2009
7. ↑ 2006 Physicians' Desk Reference (PDR), Thomson PDR, 2006 (ISBN 1-56363-527-5) 
8. ↑ (en) myalli.com – frequently asked questions, GlaxoSmithKline, 2007. Consulté le 2007-08-18
9. ↑ (en) Parker-Pope, Tara. "Weighing the Pros and Cons Of New Fat-Blocking Drug Alli", The Wall Street Journal, June 19, 2007, pp. D1.
10. ↑ ^{a, b et c} (en) Xenical Pharmacology, Pharmacokinetics, Studies, Metabolism, RxList.com, 2007. Consulté le 2007-03-16
11. ↑ ^{a et b} (en) J. Torgerson, J. Hauptman, M. Boldrin et L. Sjöström, « XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients », dans Diabetes Care, vol. 27, n^o 1, 2004, p. 155–61 [texte intégral, lien PMID, lien DOI] 
12. ↑ (en) myalli.com – what are treatment effects?. Consulté le 2007-06-24
13. ↑ (en) Hall, Carla : New diet drug touches off a feeding frenzy, Los Angeles Times (June 15, 2007). Consulté le 2007-06-20.
14. ↑ (en) PRNewswire (February 7, 2007). FDA Approves alli (orlistat 60 mg capsules) Over-The-Counter (PDF, 21 KiB). Communiqué de presse. Consulté le 2007-04-08.
15. ↑ (en) Roche Pharmaceuticals, « Xenical Product Label », U.S. Food and Drug Administration, January 5, 2007. Consulté le 2007-02-19
16. ↑ (en) Mancini MC, Halpern A, « Pharmacological treatment of obesity », dans Arq Bras Endocrinol Metab, vol. 50, n^o 2, 2006, p. 377–89 [lien PMID, lien DOI]  Free full text with registration
17. ↑ (en) A bitter pill for slimmers?
18. ↑ (en) PAL Announces First Bitter Pill Award of 2007 to GlaxoSmithKline: "With Allies Like This, Who Needs Enemas?" Award
19. ↑ Orlistat (Alli®, Xenical®) : Mise en garde concernant le risque d’hépatotoxicité - Point d'information, communiqué de l'AFSSAPS, 23 septembre 2011
20. ↑ Rapport européen public d'évaluation de l'Alli