Peroxisome proliferator-activated receptor

Le peroxisome proliferator-activated receptor ou récepteur au facteur activé de prolifération des peroxysomes, ou PPAR, est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires liant naturellement les lipides et agissant comme facteur de transcription des gènes cibles impliqués notamment dans le métabolisme et l'adipogenèse.

Nomenclature

Trois types de PPAR ont été identifiés : alpha, gamma et delta (bêta).

• α (alpha) - exprimé dans le foie, les reins, le cœur, les muscles, le tissu adipeux, et autres.
• γ (gamma) - bien que transcrit par le même gêne, ce PPAR existe sous trois formes :
  • γ1 - exprimé pratiquement dans tous les tissus, comme le cœur, les muscles, le côlon, les reins, le pancréas et la rate.
  • γ2 - exprimé principalement dans le tissu adipeux (30 acides aminés).
  • γ3 - exprimé dans les macrophages.
• δ (delta) - exprimé dans plusieurs tissus mais de façon plus importante dans le cerveau, le tissu adipeux et la peau.

Structure

Comme tous les récepteurs nucléaires le PPAR est structuré en quatre régions distinctes. Un domaine N-terminal possède une fonction trans-activatrice indépendante du ligand (AF-1). Le domaine de liaison à l'ADN ou DBD est constitué de deux doigts de zinc caractéristique de la superfamille des récepteurs nucléaires. PPAR possède une région charnière ou hinge précédant le domaine de liaison du ligand ou LBD possédant une fonction trans-activatrice dépendante du ligand (AF-2).

Le LBD est constitué de 12 hélices alpha et de 4 feuillets beta constituant une large cavité hydrophobe, site de fixation du ligand. L’ensemble ligand - domaine E (LBD) offre la surface principale pour la dimérisation et l’interaction avec les corégulateurs transcriptionnels.

Mécanisme d'action

Les PPARs activent la transcription de leurs gènes cibles en formant un hétérodimère avec les RXR. L’hétérodimère se fixe sur une séquence spécifique de l’ADN appelée PPRE (pour peroxisome proliferator response element) composé de la répétition demi-sites dont la séquence consensus est AGGTCA, espacé d’un nucléotide.

Le changement de conformation du LBD après fixation du ligand induit le recrutement des co-régulateurs. En l’absence de ligand ou en présence d’un antagoniste le récepteur nucléaire interagit avec des corépresseurs transcriptionnels (NCoR ou/et SMRT), qui bloquent la fixation des co-activateurs et l’initiation du complexe transcriptionnel. L’échange du co-répresseur par le co-activateur est réalisé par l’intermédiaire d’une protéine NCoEX permettant la transition d’un état répressif à un état actif par ubiquitination des co-répresseurs.

Le PPAR activé recrute le complexe SWI/SNF de remodellage de la chromatine qui relache localement la structure nucléosomique. Le second groupe modifie la chromatine en modifiant les histones par acétylation, méthylation, phosphorylation ou ubiquitination. CBP/p300 se lie au récepteur PPAR au niveau de LBD – sur un motif LXXLL hautement conservé pour les cofacteurs. CBP/p300 a une activité d’histone acétyl-transférase (HAT) et de recrutement des facteurs initiant la transcription. Les protéines de la famille p160 se composent de trois groupes de co-activateurs (SRC1/NCoA1, TIF2/SRC2 et pCIP/RAC3/ACTR/AIB1/TRAM1/SRC3). Ces protéines présentent également des activités enzymatique HAT, mais également jouent un rôle important dans le recrutement du complexe transcriptionnel Pol II. Les protéines CARM-1 et PRMT-1, elles aussi séquentiellement recrutées, sont des histones méthyles transférases qui augmentent l'activité transcriptionnelle.

En plus de ces cofacteurs transcriptionnels généraux, PPAR possède des cofacteurs propres qui régulent spécifiquement son action au niveau de différents tissus cibles. Le PPARgamma co-activator 1 alpha (PGC1α) stimule la biogenèse mitochondriale, contrôle la thermogenèse et la réponse hépatique au jeûn (la néoglucogenèse) par l’interaction au récepteur nucléaire PPAR, HNF4 et MEF2s. Les PPAR interacting-protein (PRIP/RAP250) et les PRIP interacting-protein ont une activité méthyletransférase.

Fonctions

Ils jouent un rôle important dans le métabolisme des acides gras, l’inflammation et le développement embryonnaire. Initialement découvers chez xenopus, ce sont des facteurs de transcription qui induisent la prolifération des peroxysomes, organites cellaires impliqués dans le métabolisme des lipides et l'homéostasie énergétique.

Physiopathologie

Au début des années 2000 sont apparues les thiazolidinediones (TZD), une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux agissant spécifiquement sur le PPARγ, dont la rosiglitazone (retirée du marché en France en 2010) est utilisée avec succès pour le traitement de certains diabètes de type 2. en plus des effets de sensibilisation à l’insuline, les TZD (Rosiglitazone, Pioglitazone) causent un gain de poids à travers l’augmentation de l’adipogénèse et la rétention d’eau. Les TZD par leurs effets secondaires réalisent un accroissement du risque d’insuffisance cardiaque congestive. La rosiglitazone, mais pas la pioglitazone augmente également les risques d’infarctus du myocarde. Finalement, les TZD augmentent la mortalité en les comparant aux autres hypoglycémiants oraux (Lipscombe & al, 2007). Les (SPPARMs) modulateurs sélectifs des PPARs représentent l’espoir thérapeutique en génerant une hypoglycémie mais ne générant pas de gain de poids.

Références

Récepteurs nucléaires
THR · RAR · PPAR · Rev-erb · ROR · EcR · LXR · FXR · VDR · PXR · CAR · HNF4 · RXR · Usp · COUP-TFI · ER · ERR · GR · MR · PR · AR · TR2/4 · NGFIB · NURR1 · NOR1 · SF1 · LRH1 · GCN1 · DAX1 · SHP