Résistance aux antibiotiques

Principe de la résistance aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques est la capacité d'un micro-organisme à résister aux effets des antibiotiques.

Dans la nature, des bactéries peuvent disposer de mécanismes de résistance contre des molécules auxquelles elles sont naturellement confrontées dans leur environnement, en particulier certains antibiotiques sécrétés par les plantes ou champignons pour leur propre défense (la pénicilline et de nombreux antibiotiques sont initialement issus de plantes ou champignons).

Via la sélection naturelle, des résistances peuvent aussi apparaître contre des molécules synthétiques produites par l'Homme. On suppose que le cas le plus fréquent est une adaptation, qui naît de mutations génétiques aléatoires, ou qui fait suite à des échanges de gènes de résistances entre des bactéries (transformation génétique, transduction).

Si une bactérie est porteuse de plusieurs gènes de résistance pour différents antibiotiques, elle est appelée multirésistante.

Souvent, la généralisation de la résistance au sein d'une population de bactéries peut être expliquée par la sélection naturelle, due à une exposition prolongée de cette population à l'antibiotique.

Histoire

De premières bactéries résistantes aux antibiotiques ont en fait identifié dès les années 1940^[1], mais comme de nouveaux antibiotiques étaient alors régulièrement découverts, à un rythme soutenu, l'antibiorésistance n'a pas, dans ce premier temps, attiré l'attention du public ou de l'industrie pharmaceutique. A la fin du XXème siècle, le consensus existait sur le fait que les impacts de l'usage excessif d'antibiotiques, aggravés par la rareté des nouveaux médicaments mis sur le marché pouvaient induire un risque de crise sanitaire mondiale à moyen ou long terme pour certaines maladies^[1].

L'utilisation abusive de ces médicaments en médecine ne fait plus de doute, mais l'utilisation de grandes quantités d'antibiotiques dans l'alimentation animale est passée longtemps inaperçue comme cause d'antibiorésistance. Les antibiotiques sont massivement utilisés, de manière moins réglementée par les éleveurs et pisciculteurs, en actions thérapeutique et prophylactique, et de de façon plus controversée comme facteurs de croissance et de gain de masse corporelle^[1]

Il existe un double risque de transmission croissante de bactéries résistantes aux éleveurs et aux consommateurs de viande via la chaîne alimentaire^[1]. Les épandages de lisiers et fumiers pourraient ainsi également poser problème.

L'OMS a officiellement invité (en 2003) les éleveurs à ne pas utiliser d'antibiotiques comme facteurs de croissance et à en user prudemment en thérapeutique^[2], mais c'est dans l'Union européenne que la question a d'abord été évoquée, et que la réglementation a commencé à freiner cette tendance^[3], avec notamment 5 promoteurs de croissance (zinc bacitracine, spiramycine, tylosine, virginiamycine et olaquindox) interdit dans l'alimentation animale dans l'UE à partir de 1999^[4].
Des moyens d'analyses de l'alimentation animale, plus rapide et moins chers, sont à l'étude ^[4].

Causes de la résistance aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques est aussi ancienne que les antibiotiques eux-mêmes et pour partie antérieure à leur utilisation par l'Homme.

Une fraction importante des antibiotiques connus sont en effet des composés naturels produits par des micro-organismes. Ainsi, de nombreux antibiotiques sont fabriqués par des bactéries de la famille des actynomycètes, comme la streptomycine qui est produite par Streptomyces griseus.
La sécrétion d'antibiotiques (contre laquelle la bactérie doit donc résister) est aussi une stratégie développée par certaines bactéries pour éliminer leurs compétitrices de leur environnement. Ces bactéries productrices d'antibiotiques ont développé plusieurs enzymes leur permettant de résister à la molécule qu'elles produisent, afin de ne pas en être elles-mêmes les victimes : ces micro-organismes fabriquent en même temps le poison et l'antidote. Par transfert entre bactéries, les gènes codant ces enzymes de résistance peuvent se propager et transmettre la capacité de résistance à d'autres espèces, ce qui est observé dans l'environnement.

De manière générale, la résistance aux antibiotiques résulte d'une évolution par sélection naturelle, les antibiotiques exerçant une pression sélective très forte, en éliminant les bactéries sensibles. Les bactéries présentant une mutation leur permettant d'y survivre continuent à se reproduire, en transmettant à leur descendance leurs gènes de résistance, produisant rapidement une génération de bactéries pleinement ou majoritairement résistantes.

Ces processus semblent cependant s'être accélérés dans l'espace et le temps, avec plusieurs explications possibles et complémentaires :

• l'utilisation massive des antibiotiques par l'Homme, dans la deuxième moitié du 20^ème siècle a exposé un grand nombre de bactéries, pathogènes notamment, à des antibiotiques. Diverses études ont démontré que le mode d'utilisation des antibiotiques comme phytopharmaceutiques sur des plantes, comme adjuvant alimentaire ou médicament chez les animaux d'élevage, poissons compris, et comme médicament chez l'Homme, influent fortement sur le nombre d'organismes résistants qui se développent. Une utilisation excessive des antibiotiques à large spectre, comme la deuxième et troisième génération de céphalosporine, entraîne une résistance à la méticilline, même si les organismes n'ont jamais été directement exposés à la pression sélective de la méticilline.
• les diagnostics incorrects suivis d'antibiothérapies ont contribué à ce phénomène,
• les prescriptions abusives ou de précaution sont une autre source de risque,
• l'utilisation inappropriée d'antibiotiques par les patients eux-mêmes
• enfin, l'utilisation abusive, dénoncée ou mesurée dès les années 1970 d'antibiotiques par des éleveurs^[5] (volailles^[6], porcs^[7]) ou des cultivateurs, par exemple en complément alimentaire pour une croissance accélérée des animaux d'élevage^[8], ou pour lutter contre le feu bactérien ont encore favorisé la diffusion de mécanismes bactériens d'antibiorésistance. Dès les années 1980 on a montré que ces antibiotiques pouvaient affecter les consommateurs^[9], dont en favorisant des souches de bactéries antibioréistantes^[10],[11], les animaux de ferme pouvant alors devenir des réservoirs de bactéries résistantes^[12].
• l'usage massifs et parfois inapproprié de biocides industriels ou domestiques, chimiquement proches ou identiques à certains antibiotiques ou désinfectants hospitaliers et domestiques est un autre facteur de risque.

Mécanismes de la résistance aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques peut intervenir par le biais d'un ensemble de mécanismes non exclusifs :

• La mutation de la cible de l'antibiotique. Chaque antibiotique agit en se fixant sur une cible précise dans la cellule : paroi, ribosome... La présence d'une modification consécutive à une mutation modifie le site de fixation et empêche ainsi la liaison de l'antibiotique. C'est un des mécanismes de résistance à la streptomycine, l'un des premiers antibiotiques utilisés pour traiter la tuberculose.
• La modification de la cible de l'antibiotique. Une enzyme spécifique effectue une modification chimique covalente de la cible, par exemple une méthylation, ce qui inhibe la fixation de l'antibiotique, comme dans le cas précédent, mais sans qu'il y ait altération du génome. Ce type de mécanisme est rencontré dans la résistance aux macrolides, où il existe une méthylase qui confère la résistance en modifiant l'ARN ribosomique au niveau du site de liaison de l'antibiotique.
• La modification de l'antibiotique. De nombreuses souches résistantes fabriquent une enzyme qui modifie ou qui clive la molécule d'antibiotique, la rendant inactive. C'est le mécanisme principal de résistance aux β-lactamines^[13] (famille de la pénicilline et des céphalosporines) qui implique les enzymes de la famille des β-lactamases
• La réduction de la perméabilité membranaire. La bactérie "ferme" les pores par lesquels l'antibiotique pénètre dans la cellule. Ces pores sont normalement constitués par des protéines qui forment de canaux et que l'on appelle des porines. Les bactéries résistantes réduisent leur nombre de porines.
• L'efflux des antibiotiques. Les bactéries sont capables d'éliminer les antibiotiques par pompage actif hors de la cellule, qui "recrache" littéralement les composés toxiques au dehors. C'est l'un des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa, pathogène opportuniste responsable de nombreuses infections nosocomiales.
• Défense altruiste. Des bactéries très résistantes sont capables de synthétiser l’indole en très grande quantité pour subvenir aux besoins des bactéries sensibles. Ce composé organique possède une double fonction de résistance : efflux des antibiotiques et activation d’une voie métabolique empêchant la synthèse de radicaux libres qui peut être favorisée par l’antibiotique^[14].

Mécanismes moléculaires de la résistance aux antibiotiques

Article détaillé : [[Amplification génique et résistance aux antibiotiques]].

Les bactéries peuvent s´adapter à la toxicité d´un antibiotique grâce à une grande batterie de mécanismes résultant soit de mutations ponctuelles ou bien d´un transfert horizontal de gènes. Par exemple, la résistance aux β-lactamines est due à une β-lactamase qui hydrolyse la pénicilline et la céphalosporine. La résistance à de nouveaux antibiotiques de type β-lactamine est principalement due à des mutations au sein des β-lactamases augmentant leur spectre de substrat. La résistance est également associée avec une amplification génique conférant la résistance aux antibiotiques.

Micro-organismes pathogènes résistants

Staphylococcus aureus (couramment appelé « Staphylocoque doré ») est l'un des micro-organismes pathogènes offrant le plus de résistance. Il se développe sur les muqueuses et la peau d'environ un tiers de la population, et il s'adapte très rapidement à la pression sélective des antibiotiques. Ce fut la première bactérie à présenter une résistance à la pénicilline -- dès 1947, soit cinq ans après le début de la production de masse de cet antibiotique. La méticilline était alors l'antibiotique de choix. Le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) a été découvert en 1961 en Grande-Bretagne.

Le SARM est désormais assez courant en milieu hospitalier : il était responsable de 37% des cas fatals de septicémie au Royaume-Uni en 1999, soit 4% de plus qu'en 1991. La moitié de tous les staphylocoques dorés aux États-Unis sont résistants à la pénicilline, la méticilline, la tétracycline et l'érythromycine.

La vancomycine est l'antibiotique qui reste efficace dans ce cas pour l'instant. Une nouvelle classe d'antibiotiques, les oxazolidinones, est disponible depuis les années 1990 et la première application commerciale, le linézolide est comparable à la vancomycine pour son efficacité contre le SARM.

Toutefois, un VRSA (Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine) a été identifié en 1997 au Japon et a été trouvé depuis dans des hôpitaux en Angleterre, France et États-Unis. Le VRSA est aussi désigné sous le terme GISA (glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus) ou VISA (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus), indiquant une résistance à tous les antibiotiques glycopeptidiques.

Enterococcus faecium est une autre bactérie multirésistante trouvée en milieu hospitalier : résistance à la pénicilline en 1983, à la vancomycine en 1987 et au linezolide à la fin des années 1990.

Des pneumonies résistantes à la pénicilline ont été détectées depuis 1967, comme la gonorrhée résistante à la pénicilline. La résistance aux substituts de la pénicilline ne se limite pas aux staphylocoques dorés.

Depuis 1993, Escherichia coli est résistante à 5 variantes de quinolones. Mycobacterium tuberculosis est couramment résistant à l'isoniazide et à la rifampicine et parfois complètement résistant aux traitements courants.

D'autres pathogènes offrent certaines résistances comme Salmonella, Campylobacter, et Streptococcus.

En 2009 une entérobactérie produisant une enzyme de type "New Delhi métallo-beta-lactamase" (et dénommée NDM-1), est identifiée pour la première fois chez un patient suédois ayant été hospitalisé en Inde^[15].

Situation en Europe

En Europe, un Système de surveillance de la résistance aux antimicrobiens (EARSS) est en place depuis 1999 pour 7 bactéries pathogènes pour l’homme et dont la résistance aux antibiotiques est en progression (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia et Pseudomonas aeruginosa), et pour 20 combinaisons germe/antibactérien. Il analyse les cas, et assiste les plans de surveillance nationaux pour notamment adapter les thérapeutiques aux contextes locaux.
E. coli semble de plus en plus résistante, dans toute l’Europe, notamment aux aminopénicillines (de 32 à 78 % des bactéries y résistent selon les pays de l'UE et ce taux continue à croître dans les années 2000. La résistance aux quinolones gagne aussi du terrain, et plus vite que pour tous les autres couples bactérie/antibactérien suivis par l'EARSS. Un recul des résistances des Staphylocoques dorés à la méticilline est néanmoins observé^[16].

Situation de la France, mesures prises

« Or, la France détient, en Europe, le record du taux de résistance aux antibiotiques, soit 50% pour la pénicilline et 28% pour la méticilline utilisées respectivement contre le pneumocoque et le staphylocoque doré, qui constituent les principales bactéries à l'origine des infections nosocomiales. »^[17]

Cette résistance aux antibiotiques croît vite. Dans la dernière étude, « la fréquence des résistances des germes isolés à certains antibiotiques était particulièrement élevée : 64% des Staphylococcus aureus étaient résistants à la méticilline. Lors de l'enquête en 1996, cette fréquence était de 57%. ...

Lors de l'enquête, un patient hospitalisé sur 6 recevait un antibiotique ; la large utilisation de certains antibiotiques (fluoroquinolones) fait craindre le développement encore accru de résistances »

Les sensibilités aux antibiotiques des bactéries avaient les caractéristiques suivantes :

• pour le S. aureus : 20% résistants à la méticilline et sensibles à la gentamicine ; sensibilité à la méticilline plus importante qu'en 2002 (52,6% seulement en 2002, contre 69% en 2004 pour les bactériémies nosocomiales)
• pour les entérocoques : bonne sensibilité à l'ampicilline (environ 10% de résistance)
• pour Escherischia coli (E. coli) : environ 47% résistants à l'ampicilline mais sensibles à la céfotaxime^[18].

Cette résistance aux antibiotiques « est un des sujets les plus préoccupants en médecine actuellement puisqu'elle s'est développée très rapidement (ces dernières décennies) de par le monde et qu'aucune classe nouvelle d'antibiotique n'est attendue dans les prochaines années^[19]. »

En 1997 est fondé l’Observatoire National de l’Epidémiologie de la Résistance Bactérienne aux Antibiotiques (ONERBA^[20]) qui fédère en 2010 15 réseaux de microbilogistes^[21].

Des décisions ont été prises en juin 2003 et juillet 2005 par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) pour "maîtriser, dans le respect du bon usage du médicament, le risque de résistance bactérienne au niveau collectif"^[22].

Alternatives à la prescription d'antibiotiques

Hygiène

La mise en isolement des patients porteurs de bacilles multirésistants, avec mesures strictes d'hygiène, fait partie du traitement de base de ces affections.

Le renforcement des techniques d'hygiène, telles que l'utilisation de matériaux à usage unique, le lavage des mains itératif suivant des protocoles bien établis ou l'utilisation de solutions hydro-alcooliques, permettent une moindre dissémination de ces germes.

Traitements antiviraux

En fait les antibiotiques ne sont pas efficaces contre les maladies d'origine virale, alors qu'ils continuent à être prescrits de façon massive dans ce cas, pour lesquels des traitements antiviraux sont appropriés.

En France, les campagnes du Ministère de la Santé et de l'Assurance Maladie, "Les antibiotiques, c'est pas automatique", ont commencé à faire des effets, mais qui n'ont pas encore permis une réduction très forte des prescriptions à la fois inutiles et nuisibles d'antibiotiques dans ces cas précis.

Vaccins

Les vaccins ne présentent pas le problème de résistance. Ceci s'explique par le fait que le vaccin renforce les défenses naturelles de l'organisme, alors que l'antibiotique opère de manière totalement indépendante aux défenses immunitaires.

Alors que théoriquement prometteurs, les vaccins anti-staphylocoques ont montré des limites d'efficacité à cause des variations génétiques chez les espèces de Staphylococcus et la durée limitée d'efficacité des anticorps produits. Le développement et le test de vaccins plus efficaces est en cours...

Thérapie génique

La thérapie génique est une alternative plus récente qui pourrait résoudre les problèmes de résistance.

Nouvelle piste de travail

Selon des expériences faites sur des souris aux Etats-Unis, l’ajout de sucre à la formulation de certains antibiotiques pourrait faciliter leur pénétration à l'intérieur de cellules bactériennes, qui sans cela entreraient en antibiorésistance, en se mettant en stase de quiescence^[23].

Liens internes

• Antibiotique, qui inclut un paragraphe sur la résistance aux antibiotiques.
• Surconsommation de médicaments
• Hygiène
• Maladie émergente
• Maladie nosocomiale

Liens externes

• [PDF] Spectre d'activité des antibiotiques en France, AFSSAPS (agence du médicament)
• [PDF] (en) Rapport d'expertise Antimicrobial Resistance: Implications for the Food System, de la Fondation IFT
• [PDF] (en) DG SANCO 02/04/08 (Assessment of the possible effect of the four antimicrobial treatment substances on the emergence of antimicrobial resistance - Scientific Opinion of the Panel on Biological Hazards)
• (fr) Le gène de résistance NDM-1

Sources

1. ↑ ^{a, b, c et d} Randall S Singer, Roger Finch, Henrik C Wegener, Robin Bywater, John Walters, Marc Lipsitch ; Antibiotic resistance—the interplay between antibiotic use in animals and human beings  ; The Lancet Infectious Diseases, Volume 3, Issue 1, January 2003, Pages 47-51 (Résumé)
2. ↑ Clare Kapp ; WHO urges farmers to cut use of antibiotic growth agents Volume 362, Issue 9384, 23 August 2003, Page 626 doi:10.1016/S0140-6736(03)14200-6, mis en ligne 2003/08/22.
3. ↑ Editorial The European ban on antibiotic growth promoters in animal feed: From challenges to opportunities Volume 187, Issue 2, February 2011, Pages 143-144 ; doi:10.1016/j.tvjl.2010.05.001
4. ↑ ^{a et b} C. Situ, E. Grutters, P. van Wichen, C.T. Elliott ; A collaborative trial to evaluate the performance of a multi-antibiotic enzyme-linked immunosorbent assay for screening five banned antimicrobial growth promoters in animal feedingstuffs  ; Analytica Chimica Acta, Volume 561, Issues 1-2, 2 Mars 2006, Pages 62-68 (Résumé)
5. ↑ Report to the Commissioner of the Food and Drug Administration by the FDA Task Force. The use of antibiotics in animal feeds. Rockville, Maryland: U.S. Government Printing Office, 1972.
6. ↑ Hays VW. The Hays Report; Effectiveness of feed additive usage of antibacterial agents in swine and poultry production. Long Beach, California: Rachelle Lab.
7. ↑ John F. Prescott Antibiotics: Miracle drugs or pig food ? ; CaanVet Vol 38 Dec 19997
8. ↑ Rapport (ANMV 22/02/08) sur le suivi des ventes de médicaments vétérinaires contenant des antibiotiques en France en 2006 (Lire le rapport)
9. ↑ National Research Council. The effects on human health of subtherapeutic use of antimicrobials in animal feeds. Washington, DC: National Acad Pr, 1980.
10. ↑ Corpet DE. Antibiotic resistance from food. New Engl J Med 1988; 318: 1206-1207.
11. ↑ U.S. Congress, Office of Technology Assessment. Impacts of antibiotic-resistant bacteria. Washington, DC: U.S. Government Printing Office, 1995.
12. ↑ Bates J, Jordens ZJ, Griffiths DT. Farm animals as a putative reservoir for vancomycin-resistant enterococcal infection in man. J Antimicrob Chemother 1994; 34: 507-516.
13. ↑ CHUPS - Résistances aux ß-lactamines - Service de Bactériologie-Hygiène du CHU Pitié-Salpêtrière
14. ↑ (en) Hyun Youk et Alexander van Oudenaarden, « Microbiology: Altruistic defence », dans Nature, n^o 467, 2 septembre 2010, p. 34-35 [texte intégral (page consultée le 5 septembre 2010)] 
15. ↑ Une bactérie ultra-résistante venue de l'Inde Par L'EXPRESS.fr avec AFP, publié le 11/08/2010
16. ↑ Semaine Vétérinaire n° 1449 du 6 mai 2011 en pages 30 à 33
17. ↑ Des facteurs aggravants Rapport du Sénat le 22 juin 2006
18. ↑ Quelle est la prévalence de ces infections ?
19. ↑ La résistance bactérienne aux antibiotiques
20. ↑ Site officiel
21. ↑ Les réseaux de l'ONERBA
22. ↑ Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé Bon usage des antibiotiques - Maîtrise du risque de résistance bactérienne pour des antibiotiques administrés par voie nasale
23. ↑ Brève d’Actualité Pour la science, n° 405, Juillet 2011, page 7 (Brève non sourçée)