Smad 4

Smad 4
Smad 4

Smad4 ou Mothers against decapentaplegic homolog 4 est une protéine qui contient 552 acides aminés.

Sommaire

Description de la protéine

Chromosome 18.svg
TGF Beta ligand binds to receptor
Type II receptor recruits type I receptor and phosphorylates
Type I receptor phosphorylates R-SMAD
R-SMAD binds coSMAD
R-SMAD-coSMAD complex enters nucleus

Elle est codée par le chromosome 18 humain plus précisément dans la région 18q21.1 . Le poids de celle-ci est de 60439 Da. Le nom Smad vient de deux protéines, MAD qui provient de la drosophile et SMA qui est une protéine venant du nématode C.elegans. Pendant les études faites sur la drosophile, certains chercheurs ont découvert une mutation dans le gène MAD. Cette mutation était transmise par la mère drosophile à son embryon sous forme de « décapentaplégie », c’est-à-dire une forme de paralysie. Cette pour cette raison que la protéine Smad signifie « similaire mère contre décapentaplégie »[1]. Il y a aussi d’autres noms que certains auteurs donne à cette protéine comme : DPC4, JIP, MAD, MADH4.

Smad 4 fait partie de la taxonomie des Homo sapiens. Elle est omniprésente dans les cellules de la peau, du pancréas, du colon, de l’utérus, de l’épithélium ainsi que par les fibroblastes. Elle possède aussi deux sites de sumoylation, un majeur positionné sur la lysine 159 et un mineur sur la lysine 113. L’addition d’une protéine SUMO augmente la stabilité de Smad 4.

Smad 4 fait partie de la famille des Smads. Elle joue le rôle de transduction de signal et de facteur de transcription. Elle se localise dans le cytoplasme de la cellule et se transporte dans le noyau afin d’y effectuer son action. On peut donc affirmer que cette protéine est une effectrice intracellulaire.

Mécanisme d'action de Smad 4

Le ligand respectif vient se lier sur le récepteur Smads qui est un récepteur sérine/thréonine kinase. Ensuite, Smad 2 et Smad 3 sont phosphorylés en raison de l’activation du récepteur de type 1. Il y aura par la suite formation d’un complexe avec Smad 4. Ce complexe hétérodimérique de Smad 4 et de Smads est transloqué dans le noyau où il exercera un changement dans la transcription d’un gène spécifique. La transcription de ce gène aura pour conséquence la production de TGF- β. Cette protéine joue un rôle important dans l’inhibition de la croissance cellulaire incontrôlée. Elle permet donc de déclencher la mort cellulaire. En résumé, la protéine Smad 4 est primordiale dans la régulation du TGF- β[2],[3].Les différentes étapes du mécanisme d'action sont illustrées sur le côté.

Pathologies

Les pathologies associées à cette protéine sont en lien avec le TGF- β. S’il y a une mutation dans le gène codant la protéine Smad 4, la transcription du TGF- β ne se fera pas, donc il y aura une croissance cellulaire sans inhibition. Cette croissance entraînera l’apparition de tumeur et de certains cancers à plus long terme. Par exemple, étant donné que la protéine Smad 4 est présente dans les cellules du pancréas et du colon, il y aura donc possibilité de développer un cancer colorectal ou un carcinome pancréatique[4]. Le syndrome de la polyposie juvénile peut aussi être la conséquence d’une mutation dans le gène codant la protéine Smad 4[5]. Une délétion dans le gène de cette protéine peut entraîner l’inactivation de Smad 4 et, par conséquent, entraîner un cancer du sein. Ce sont tous des exemples montrant l’utilité et le rôle majeur de Smad 4 dans la transcription du TGF- β.

Autre exemple de pathologie en lien avec un virus

Le VPH, virus du papillome humain, fait partie de la famille des papovavirus. Le virus du papillome humain exprime une oncoprotéine E7. Cette oncoprotéine est impliquée dans la cause de cancers cervicaux associés à l’infection du VPH.

Premièrement, l’oncoprotéine vient se lier soit à Smad 1,2,3 et 4. Cela entraînera un blocage dans l’interaction du complexe Smad[6]. Ce complexe ne pourra donc plus se transloquer dans le noyau et engendrer la transcription du TGF- β. S’il n’y a plus de formation de TGF- β, la cellule va continuer de croître puisqu’elle n’aura plus de signal d’inhibition. Il y aura donc développement d’une tumeur et à plus long terme, d’un cancer.

Notes et références

  1. Dr.Xin-Hua Feng, SUMO-1 modification in Smad 4/DPC4, Houston, JBC Papers in Press, 2003
  2. Massague J, Wotton D, Transcriptional control by the TGF-beta/Smad signaling system, EMBO J, 2000
  3. Roelen BA, Phosphorylation of threonine 276 in SMAD4 is involved in TGF-B induced nuclear accumulation, Boston, 2003
  4. Kitamura T, SMAD4-deficient intestinal tumors recruit CCR1, E pub, Kyoto, 2007
  5. Chow E, Macrae F, A review of juvenile polyposis syndrome, J. Gastroenterol Hepatol, 2005
  6. Dug Keun Lee, The human papilloma virus E7 […], Houston, JBC Papers in Press, 2002

Autres références

  • Diansheng Zhong, homozygote deletion of Smad 4 in breast cancer, États-Unis, Landes Bioscience, 2002
  • Audrey E. K. Hutcheon, Effect of Wound Type on Smad 2 and 4 Translocation, Boston, 2005

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