TNF-α

TNF-α

Facteur de nécrose tumorale

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En médecine, le tumor necrosis factor alpha (TNF), ou facteur nécrosant des tumeurs (TNFα, cachexine ou cachectine) est une importante cytokine impliquée dans l'inflammation systémique et dans la réaction de phase aiguë.

Sommaire

Histoire et nomenclature

Le TNFα a été isolé en 1975 par Carswell et al sous forme d'un facteur soluble libéré par les cellules de l'hôte ayant provoqué la nécrose d'une tumeur transplantée, la "sarcome Meth A". Bien que le TNFα ne provoque pas la nécrose de certaines tumeurs, il peut stimuler la croissance d'autres. Dans ce sens, son nom est quelque peu abusif.

Structure

Le TNFα fait partie d'un groupe de plusieurs cytokines qui stimulent toutes la phase de réaction aiguë. C'est une glycoprotéine de 185 acides aminés, obtenue par clivage d'un précurseur de 212 acides aminés se trouvant à la surface de macrophages ou de fibroblastes. Certaines cellules sécrètent des isoformes plus ou moins longs. Génétiquement, le TNF provient du chromosome 7p21 chez les humains.

La structure globale du TNFα est décrite comme un sandwich formé de deux feuillets beta antiparallèles, eux-mêmes constitués de 8 brins antiparallèles. Des ponts disulfure lient les monomères afin de stabiliser la structure, mais ils ne sont pas nécessaires à l’activité biologique.

L'extrémité C-terminale est à l'intérieur du sandwich alors que l'autre (N-terminale) est libre à l'extérieur.

On dénombre donc deux formes de TNFα : une soluble et une liée à la membrane. Ces deux formes sont actives mais ont des affinités différentes pour les récepteurs de la TNF (TNFR-1 et TNFR-2).

Il existe également des récepteurs solubles, ou circulants, par opposition aux récepteurs membranaires des cellules. Ils ont un rôle de leurre (decoy), fixant le TNFα et l'empêchant ainsi de stimuler les récepteurs membranaires.

Physiologie

Le TNFα est libéré par les leucocytes, l'endothélium et d'autres tissus généralement en réponse à un dommage, par exemple une infection. Sa libération est stimulée par plusieurs autres médiateurs, comme l'interleukine 1 ou l'endotoxine bactérienne . Il possède plusieurs actions sur divers organes et systèmes, généralement en coopérations avec les interleukines 1 et 6 :

  • effets sur l'hypothalamus :
    • stimulation de l'axe hypothalamo-hypophysaire, via la libération de corticotropin releasing hormone (CRH) ;
    • suppression de l'appétence, faim (d'où son nom de "cachexine" - la cachexie étant une perte de poids sévère lors de processus pathologiques) ;
    • fièvre ;
  • sur le foie : stimulation de la phase de réponse aiguë, conduisant à une augmentation de CRP et d'autres médiateurs ;
  • il attire très efficacement les polynucléaires neutrophiles, et les aide à adhérer à la paroi des cellules endothéliales, d'où elles sortiront par diapédèse ;
  • sur les macrophages : stimulation de la phagocytose, production d'IL-1, d'oxydants et de lipides pro-inflammatoires, p.e la prostaglandine E2 (PGE2) ;
  • autres tissus : augmentation de la résistance à l'insuline.

Une augmentation locale de la concentration en TNFα cause les signes cardinaux de l'inflammation : Rubor (rougeur, érythème), Calor (chaleur, due à la vasodilatation), Tumor (tuméfaction, œdème), Dolor (douleur), Functio laesa (atteinte de la fonction du membre ou de l'organe, signe plus inconstant).

Pharmacologie

L'inhibition du TNFα par un anticorps monoclonal, comme l'infliximab (Remicade®) ou l'adalimumab (Humira®), ou une protéine chimérisée avec le récepteur soluble au TNF, comme l'etanercept (Enbrel®), fait partie de l'arsenal thérapeutique actuellement disponible dans de nombreuses maladies autoimmunes comme la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique et le psoriasis. En inhibant le TNFα, ces drogues inhibent la réponse inflammatoire qui est la cause principale des manifestations cliniques de ces pathologies autoimmunes. Des essais cliniques quant à l'efficacité de ces drogues sur l'hidradenitis suppurativa (maladie de Verneuil) sont en cours. Un quatrième inhibiteur du TNF, le certolizumab pegol, devrait être prochainement approuvé pour utilisation humaine.

Ces traitements peuvent augmenter le risque de contracter la tuberculose, ou la réactivation d'infections latentes. L'infliximab et l'adalimumab, ainsi que l'etanercept, ayant tous reçu l'approbation du FDA, stipulent l'existence de ces risques sur leur notice d'emploi, recommandant une évaluation du risque de tuberculose latente, le traitement devant être reporté après la trithérapie antituberculeuse le cas échéant.

Le TNF, ou ses effets, peuvent également être inhibés par certains composés naturels, dont la curcumine (présente dans la curcuma) et les catéchines (présentes dans le thé vert).

Médicaments anti-TNF

Article détaillé : Inhibiteur du TNF.
  • Thalidomide : Diminution de la sécrétion de TNF ;
  • Etanercept (PR , psoriasis , SA) : Neutralisation du TNF par des récepteurs solubles
  • Infliximab (PR , Crohn , SA)
  • Adalimumab : Neutralisation du TNFα par des anticorps

Référence

  • (en) Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 1975;72:3666-70. PMID 1103152.

Voir aussi


Lien externe

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