Thymidine kinase et le virus de l'herpes simplex

Thymidine kinase et le virus de l'herpès simplex

Introduction

La thymidine kinase est une protéine contenue dans les cellules humaines ainsi que dans plusieurs virus dont celui de la varicelle zona, le cytomégalovirus, Epstein Barr ainsi que l’herpes simplex^[1].

Chez les cellules humaines la thymidine kinase est présente sous deux formes soit la TK 1 et 2. La thymidine kinase est une enzyme de type phosphotransférase. Le terme phosphorylation signifie quelle transfère des phosphates et le terme kinase signifie que l’enzyme utilise l’énergie sous forme d’ATP. Le rôle de la thymidine kinase est donc de catalyser la réaction de phosphorylation :

Déoxythymidine + ATP ——» Déoxythymidine monophosphate + ADP

Le déoxythymidine monophosphate est produit par deux voies dans la cellule. Normalement, lorsque la cellule est quiescente (G0), la demande en nucléotides est faible. Donc la voie de méthylation d’un déoxyuridine monophosphate est suffisante. Cependant, lorsque la cellule entre en division elle demande beaucoup de nucléotides pour construire une nouvelle copie d’ADN. C’est donc à ce moment que la TK1 sera sollicité pour catalyser la phosphorylation de la déoxythymidine. On dit donc que la TK1 retrouvé dans le cytosol est cycle dépendante et donc nécessaire avant le division cellulaire tandis que pour la TK 2, retrouvé dans la mitochondrie, elle est cycle indépendante.

Caractéristique physiques et chimiques de tk hsv

Fichier:Thymidine kinase HSV.JPG

Ce tableau a été produit dans excel, avec les séquence d'acides aminés dans REFSEQ, pour permettre de visualiser les différences entre les deux thymidine kinase chez HSV 1 et 2 avec les numéro d'accés sur ENTREZ protéine: pour TK-HSV 1: NP_044624[1]et pour TK-HSV 2:NP_044492 [2].

VIROLOGIE

Les virus de l'herpès simplex 1 et 2 font partie de la famille des herpesviridae qui contient aussi les VZV, CMV et EBV. La sous famille est alpha herpesviridae^[2]. Le virus de l'herpès en un virus à ADN bicaténaire et linéaire. Le rôle de la thymidine kinase est le même que dans les cellules humaines soit de phosphoryler les thymines. La tk est codé par le gène Ul 23^[3].

Voici une photo de la thymidine kinase du HSV 1 complexé avec du ganciclovir

Pathologie

Les HSV 1 et 2 sont des virus connus depuis longtemps. Ils peuvent infecter l’homme sans danger pendant toute une vie en restant sous forme dormante dans les neurones. De l’autre coté, ils peuvent se manifester sous des formes génital et facial qui ce propagent facilement chez les sujets ayant des contacts intimes. La virulence de la primo infection dépend aussi du type d’herpès ainsi que de sa souche mais aussi de l’âge de l’hôte et de son statu immunitaire. Ainsi la primo-infection est plus spécialement asymptomatique chez le jeune enfant^[4]. Normalement, la primo-infection est asymptomatique et est un élément crucial dans la limitation de la réplication du virus ce qui permet généralement l’évitement des symptômes. Cependant, quelques individus peuvent expérimenter une infection primaire avec des vésicules d’herpès gingivo-stomatique^[5]. Généralement, l’infection par l’herpès génital, qui peut elle aussi être asymptomatique, peu présenter des lésions génitales ulcérantes accompagnés ou non de symptômes généralisés tels que fièvre et maux de tête^[6]. Une infection herpétique peut mener à un herpès cornéen.

Les infections herpétiques se propagent rarement vers d’autre organe. Généralement, seul les patients immunodéprimés ou les femmes enceintes peuvent présenter des complications plus grave tels que par exemple une méningite^[7]. Dans les cas de l'herpès 1 ou communément appelé herpès labial, les manifestations sont fréquentes sur le pourtour de la bouche ou autour des narines, mais également à l'intérieur de la bouche, au fond de la gorge, sur les gencives, sur les joues ou sur le front, voire les yeux. Pour l'herpès génital (hsv-2), les manifestations se situe principalement près des organes génitaux. Cependant, il est possible de voir une infection au HSV-1 sur les organes génitaux et une infection HSV-2 dans la région faciale. De plus, la persistance du virus est définitive, on reste porteur du virus dans les ganglions sensitifs jusqu’à sa mort.

Mécanisme d'action

Lors de cette primo-infection une lutte entre le système immunitaire et le virus est engagée ce qui inhibe en partie la réplication du HSV dans le corps humain. Les armes de défenses non spécifiques sont utilisés dès le début de l’infection. Les macrophages orchestrent en grande parti cette défense anti-herpétique dans les première heures de l’infection. Le HSV induit la production de INF-α/β et de TNF chez les macrophages. Ces cytokines jouent un rôle d'activateur sur les macrophages eux-mêmes et sur leur production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) qui ont tous deux comme résultats de freiner la prolifération du virus dans les cellules avoisinantes^[8][3]. Cependant, le virus HSV 1 et 2 contourne le système de défense de l’hôte. En effet, l’herpès contourne les mécanismes de défenses par l’inhibition de la présentation de l’antigène de surface des cellules hôte infectées. Le virus inhibe donc l'exposition du CMH1 et donc inhibe action des T cytotoxique. Les virus HSV 1 et 2 expriment tous deux, rapidement après l’invasion de l’hôte, une protéine ICP47 qui inhibe le transporteur de l’antigène ^[9], ainsi l'anticorps ne peut pas exécuter son action de reconnaissance.

Traitement

Les traitements actuels ne guérissent pas la maladie mais réduisent la charge virale en période de crise. Les médicament utilisé sont des prodrogues dont quelque exemples sont l'aciclovir, le valaciclovir, le famciclovir et le cidofovir.

Le mécanisme d'action : les antiviraux sont des analogues de base étant incorporés par les cellules infectées par les virus. La thymidine kinase des virus est moins spécifique que la thymidine kinase des cellules humaines et permettent donc de phosphoryler des analogues de bases. Par la suite, ces analogues de bases entrent en compétition avec les bases phosphatées de la cellule et une fois incorporé les analogues de bases inhibent la l'ADN polymérase. Exemple en absence d'infection, l'aciclovir n'est pas transformé en aciclovir monophosphate car il y a absence de TK virale et donc les étapes ultérieures ne sont pas possibles. Cependant, certain HSV sont résistant aux traitements contre les antiviraux. L'une des causes de résistance est la mutation du gène de la thymidine kinase chez l'HSV ^[10].

Notes et références

1. ↑ Virologie humaine / Leslie Collier, John Oxford ; illustrations de Jim Pipkin ; traduit de l’anglais par Véronique Joly. Paris : Flammarion médecine-sciences, c2004.
2. ↑ Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus Svend Ellermann-Eriksen 1 1Department of Clinical Microbiology, Aarhus University Hospital, Skejby Sygehus, Brendstrupgaardsvej 100, DK-8200 Aarhus N., Denmark Corresponding author. Svend Ellermann-Eriksen: Received July 5, 2005; Accepted August 3, 2005
3. ↑ Virologie humaine / Leslie Collier, John Oxford ; illustrations de Jim Pipkin ; traduit de l’anglais par Véronique Joly. Paris : Flammarion médecine-sciences, c2004
4. ↑ Cesario TC, Poland JD, Wulff H, Chin TD, Wenner HA: Six years experience with herpes simplex virus in a children's home. Am J Epidemiol 1969, 90:416-422
5. ↑ McMillan JA, Weiner LB, Higgins AM, Lamparella VJ. Pharyngitis associated with herpes simplex virus in college students. Pediatr Infect Dis J. 1993;12:280–284. [PubMed]
6. ↑ Corey, L. Herpes simplex virus. In: Mandell GL, Bennett JE and Dolin R. , editor. Principles and practice of infectious diseases. Fifth. Vol. 125. Churchill Livingstone; 2000. pp. 1564–1580. Prober CG, Hensleigh PA, Boucher FD, Yasukawa LL, Au DS, Arvin AM. Use of routine viral cultures at delivery to identify neonates exposed to herpes simplex virus. N Engl J Med. 1988;318:887–891. [PubMed]
7. ↑ Flewett TH, Parker RG, Philip WM. Acute hepatitis due to Herpes simplex virus in an adult. J Clin Pathol. 1969;22:60–66. [PubMed] Hillard P, Seeds J, Cefalo R. Disseminated herpes simplex in pregnancy: two cases and a review. Obstet Gynecol Surv. 1982;37:449–453. [PubMed]
8. ↑ Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus Svend Ellermann-Eriksen 1 1Department of Clinical Microbiology, Aarhus University Hospital, Skejby Sygehus, Brendstrupgaardsvej 100, DK-8200 Aarhus N., Denmark Corresponding author. Svend Ellermann-Eriksen: Received July 5, 2005; Accepted August 3, 2005
9. ↑ Immunologie : Le cours de Janis Kuby avec questions de révision (Broché) de Richard-A. Goldsby (Auteur), Thomas-J. Kindt (Auteur), Barbara-A. Osborne (Auteur) p.428
10. ↑ Diverse Herpes Simplex Virus Type 1 Thymidine Kinase Mutants in Individual Human Neurons and Ganglia Kening Wang, Gowtham Mahalingam, Susan E. Hoover, Erik K. Mont, Steven M. Holland, Jeffrey I. Cohen, and Stephen E. Straus J Virol. 2007 July; 81(13): 6817–6826. Published online 2007 April 25.

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