Cellule T

Lymphocyte T

Les lymphocytes T, également appelés thymocytes ou cellules T, sont une catégorie de lymphocytes qui jouent un grand rôle dans la réponse immunitaire secondaire. « T » est l'abréviation de thymus, l'organe dans lequel leur développement s'achève.
Ils sont responsables de l'immunité cellulaire : les cellules (bactéries, cellules cancéreuses) reconnues comme étrangères (c'est-à-dire autres que celles que les cellules T ont appris à tolérer lors de leur maturation) sont détruites par un mécanisme complexe.

Les lymphocytes T sont tous CD3+.

Types de cellules T

Il y a plusieurs types de cellules T :

• Les cellules T cytotoxiques (CTL ou CD₈+) détruisent les cellules infectées. Ces cellules fonctionnent comme des cellules tueuses ('killer' en anglais) ou cytotoxiques car elles sont à même de détruire des cellules cibles qui expriment des antigènes spécifiques qu'elles reconnaissent.
• Les T auxiliaires (en anglais T-Helper ou T_h) sont des intermédiaires de la réponse immunitaire et prolifèrent pour activer quantité d'autres types de cellules qui agiront de manière plus directe sur la réponse. Les T auxiliaires régulent ou 'aident' à la réalisation d'autres fonctions lymphocytaires. Elles portent à leur surface un marqueur CD4. On sait qu'elles sont la cible de l'infection à VIH; le SIDA entraîne la chute de leur population.
• Les T régulateurs (T_reg) aident à prévenir l'activation des lymphocytes auto-immuns qui détruisent les cellules de leur propre organisme. Auparavant appelés « T suppresseurs », ils sont très importants pour le maintien de l’homéostase. Le rôle principal est de réprimer l’activité des cellules de l’immunité, soit auto-immune, soit en fin de réaction immunitaire. Ils se distinguent facilement des autres lymphocytes T : ils portent à leur surface les marqueurs CD4 et CD25 à leur état basal, et expriment la molécule FOXP3 dans leur cytosol.
• Les lymphocytes NKT sont un type de lymphocytes présentant des marqueurs de cellule T (CD3) et des marqueurs de cellules NK. Ils sont donc un lien entre le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. Contrairement aux lymphocytes T conventionnels, dont le TCR reconnaît un peptide présenté dans une molécule du CMH, les NKT sont capables de reconnaître un glyclipide présenté dans une molécule appelé CD1d, structurellement proche du CMH de classe I. Une fois activés, les NKT sont capables de lyser les cibles et de sécréter des cytokines.
• Les cellules γδ T cells représentent une population de cellules T ayant un TCR particulier. La plupart des T possèdent un TCR composé de deux glycoprotéines, les chaines α and β. Cependant, les cellules γδ possèdent un TCR fait d’une chaine γ et d’une chaine δ. Ces lymphocytes sont moins abondants que les αβ (ils représentent 5% du total des LT), mais se retrouvent en plus grande quantité dans la muqueuse intestinale, parmi la population lymphocytaires nommée lymphocytes intra-épithéliaux. Le determinant antigènique auquel répondent ces lymphocytes est inconnu à l’heure actuelle. Leur TCR ne semble pas restreint à la reconnaissance d’un peptide, mais serait capable de réagir à la présence d’une protéine entière, sans nécessiter la présentation via les molécules du CMH.

L'immunité cellulaire (la réponse immunitaire vis-à-vis d'organismes pathogènes à l'intérieur des cellules) implique l'activation des cellules T.

CD₄ et CD₈ font référence aux antigènes caractéristiques à la surface des différents sous-types de lymphocytes T. Ces molécules CD sont des marqueurs diagnostiques utiles pour identifier et quantifier ces cellules par cytométrie au moyen d'anticorps dirigés contre eux.

Anciennement, au lieu de CD₄ et CD₈, etc., on parlait de OKT₄ et OKT₈, ... et même de T₄ et T₈

Développement des cellules T

La formation des LT débute chez l'adulte dans la moelle osseuse (MO) et chez l'embryon dans le foie fœtal (FF). Un progéniteur T dont on ne connait toujours pas la nature, quitte la MO ou le FF et colonise le thymus. Ce progéniteur pourrait être la cellule souche hématopoïétique, le MPP (multi potent progenitor), le LMPP (Lympho-myeloid prime progenitor), le ELP (early lymphoid progenitor) ou le CLP (common lymphoid progenitor). Il semblerait que le progeniteur doivent exprimer le CCR9 (recepteur de le chimiokine CCL25) pour entrer dans le thymus. Au sein du thymus on distingue avec les marqueurs CD8 et CD4 3 stades successifs : Double négatif DN (CD4- CD8-), double positif DP (CD4+ CD8+) et deux stades Simple positif CD4+ CD8- et CD4- CD8+. Au sein des DN avec les marqueurs CD44 et CD25 on observe 4 populations : DN1 CD44+ CD25-, DN2 CD44+ CD25+, DN3 CD44- CD25+ et DN4 CD44- CD25-. En résumé au seins du thymus on a successivement les stades : DN1 DN2 DN3 DN4 DP et SP. Les cellules SP se différencie en LT naïfs.

Sélection positive

Les thymocytes doubles positifs migrent dans le cortex thymique, où ils sont mis en contact avec des antigènes peptidiques présentés dans les molécules du CMH des cellules épithéliales du cortex thymique. Seuls les thymocytes qui sont capables de se lier à un complexe CMH/peptide avec suffisamment d’affinité reçoivent un signal de survie. Les autres vont mourir par apoptose et leur débris seront éliminés par des macrophages. Ce phénomène est appelé « sélection positive » car les cellules survivantes sont celles qui ont lié une interaction.

Selon la nature du CMH que leur TCR a pu lier, les thymocytes doubles positifs perdent l'un des deux marqueurs. Les cellules dont le TCR peut lier des molécules du CMH de classe I gardent le CD8 et perdent le CD4; ceux qui lient une molécule de classe II perdent le CD8 et gardent le CD4.

En résumé, on garde les lymphocytes T qui reconnaissent un CMH du soi présentant un peptide exogène.^[1]

Sélection négative

(cf : http://institut.cochin.inserm.fr/la_recherche/departements/immunologie/equipe-47-lucas)

Les cellules ayant survécu à la sélection positive vont migrer dans la moëlle thymique (medulla). Une fois dans la medulla, les thymocytes sont mis à nouveau en présence de peptides issus du soi, c'est à dire des auto-antigènes complexés avec les molécules du CMH portées par des cellules épithéliales. Cette fois, ce sont les cellules dont le TCR interagit fortement avec les auto-antigènes qui vont mourir par apoptose secondaire à une hyperactivation. Comme cette fois ce sont les cellules qui ne lient pas d’interaction qui survivent, on parle de sélection négative. C’est ce phénomène qui permet l’élimination précoce de lymphocytes auto-réactifs qui sont la cause de maladies auto-immunes.
En résumé on élimine les lymphocytes reconnaissant fortement les peptides du soi présentés par le CMH.

Au moment où les lymphocytes naïfs quittent le thymus, ils sont incapables de réagir à la présence de "leur" peptide.

Le Recepteur TCR

Le Récepteur des cellules T ou TCR (T Cell Receptor) est un récepteur membranaire reconnaissant des peptides antigéniques présentés par la niche peptidique du CMH (de classe I et de classe II). Chaque LT possède un TCR unique spécifique d'un peptide antigénique présenté par le CMH. Le TCR est formé de deux chaines alpa et beta pour les LTalpa/beta ou gama delta pour les LTgama/delta ; ces chaines appartiennent à la super famille des immunoglobulines. Chaque chaine est issu d'une recombinaison génique des fragments VDJ réalisée par les enzymes RAG1 et RAG2 au sein du thymus. La recombinaison des chaines beta, gama, delta débute au stade DN2 (DN: Double négatif) et se poursuit jusqu'au stade DN3. Si les thymocytes réussissent le réarrangement de la chaine beta (le TCR gama/delta est réarranger au stade DN3) les cellules se différencient alors en DN4 puis en double positive ou DP (cellules CD4+ et CD8+). Au stade DP les cellules réarrangent la chaine alpha du TCR puis subissent la sélection thymique.

Activation des cellules T

Interactions cellulaires

Les LT naïfs migrent vers les ganglions lymphatiques et les LT mémoires (formés après une première infection) sont circulant (sang, lymphe, ganglions...).
Dans les ganglions lymphatiques les LT naïfs rencontrent des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles (ou CPApro), parmi lesquelles les cellules dendritiques (en grande majorité), les macrophages et les lymphocyte B. Les CPApro qui ont migré au sein des ganglions se mettent à interagir avec les LT naïfs. Les LT naïfs qui possédent un TCR spécifique du complexe peptide/antigène s'activeront. La différentiation du LT naïf en LT activé dépend de l'activation de son TCR et de la reconnaissance de molécules de co-stimulation exprimés par les CPApro ainsi que de la sécrétion de cytokines.

Interactions moléculaires

La première rencontre moléculaire est celle des molécules d'adhésion. Une fois ce contact établi, les TCR vont rencontrer les complexes CMH/peptides. En cas de rencontre épitope/paratope, la liaison de haute affinité entre le TCR et le CMH provoque la transduction de signaux dans le lymphocyte. C'est ce qu'on appelle le "premier signal". Cette première activation va entrainer la synthèse de molécules CD28 et CD40L à la membrane du lymphocyte. Ces molécules vont interagir avec des protéines membranaires de la CPA: CD80 et CD86 pour CD28, CD40 pour le CD40L et enfin LFA-1 pour ICAM-1. En l'absence de ces molécules sur la CPA,l'activation du lymphocyte sera avortée. En revanche, si la liaison CD80/86- CD28 se fait, le lymphocyte sera activé. La liaison CD40/CD40L permet quant à elle l'activaton finale des CPA qui vont sécréter des cytokines qui orienteront la réponse immunitaire induite tandis que la liaison LFA-1/ICAM-1 permet de stabiliser la liaison entre le TCR et le CMH.

Constitution de la mémoire

Lors de l'activation d'un LT naïf (première infection) il y a formation d'un certains nombre de LT mémoires (issus de l'activation et de la différentiation d'un LT naïf). Ces lymphocytes T mémoires sont circulant et "patrouillent" dans la lymphe, ganglions lymphatiques, sang, rate... Leur seuil d'activation est plus faible comparé au LT naïf ce qui rend la réponse mémoire bien plus rapide et efficace. Il y a également dans le cas de la réponse mémoire plus de LT mémoire (spécifique du même antigène) que lors de la première infection. Il existe aussi des LB mémoires qui sont également formés après une première infection...

Extinction de la réponse

Voir aussi

• Leucocyte

Sources

• (en) Janeway, et al., Immunobiology. 6th ed., Garland Science, 2005. ISBN 0-8153-4101-6. NCBI makes the 5th edition availiable electronically at [1].
• (en) Michael H. Ross, et al. Histology: A Text and Atlas, 4th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2003, ISBN 0-683-30242-6
• Marjan Vozelj, Temelji imunologije, 1th ed., DZS, 2005, Ljubljana, Slovenia, ISBN 86-341-2863-6

Liens externes

• (en) PLOS Primer: Antigen-Specific T Cells: Analyses of the Needles in the Haystack
• (en) T Cell Workshop, Research by the Immunology of Diabetes Society
• (en) (Successful!) Treatment of Metastatic Melanoma with Autologous CD4+ T Cells against NY-ESO-1

Notes et références

1. ↑ http://institut.cochin.inserm.fr/la_recherche/departements/immunologie/equipe-47-lucas)

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