Chromosome de philadelphie


Chromosome de philadelphie

Chromosome de Philadelphie

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Le chromosome Philadelphie (ou de Philadelphie) (Ph) ou translocation de Philadelphie est une anomalie chromosomique spécifique qui est associée à la leucémie myéloïde chronique (LMC). Ceci est le résultat d’une translocation réciproque, un échange de matériel génétique, entre les chromosomes 9 et 22 (nommée t(9;22)(q34;q11)).

Cette anomalie a été décrite en 1960 par Peter Nowell (University of Pennsylvania School of Medicine) et David Hungerford (Fox Chase Cancer Center's Institute for Cancer Research). En 1973, Janet D. Rowley de l'Université de Chicago identifia les mécanismes aboutissant au chromosome de Philadelphie.

La présence de cette translocation est désormais utilisée comme test de confirmation de LMC, car 95% des personnes ayant développé la maladie sont porteuses de cette anomalie chromosomique. Les 5% restant présentent d'autres translocations impliquant d'autres chromosomes.

Les techniques modernes de cytogénétique (caryotype, FISH) permettent désormais d'examiner avec précision les anomalies génétiques au niveau cellulaire.

Cependant, la présence du chromosome de Philadelphie n'est pas suffisante pour diagnostiquer une LMC car cette anomalie est également présente chez certaines personnes développant une leucémie lymphoïde aigüe (LLA, 25-30% chez l’adulte et 2-10% chez les enfants) et plus rarement une leucémie myéloïde aigüe (LMA).

Comme dit précédemment, le défaut du chromosome de Philadelphie est une translocation. Un segment des chromosomes 9 et 22 s'inter-changent et prennent la place l'un de l'autre. Ceci résulte en la fusion d’une partie du gène BCR ("breakpoint cluster region") du chromosome 22 avec une partie du gène ABL ("Abelson") du chromosome 9. La protéine issue de ce gène bcr-abl est une protéine de 185 ou 210 kDa ayant une activité de tyrosine kinase.

Elle interagit notamment avec une sous-unité du récepteur à l'interleukine-3 (IL-3). La protéine est constitutivement active et ne requiert aucune activation par d'autres protéines cellulaires. Ceci a pour conséquence que de nombreuses protéines et enzymes contrôlant le cycle cellulaire sont activées par bcr-abl, ceci accélérant fortement la vitesse de division cellulaire. De plus, bcr-abl inhibe la réparation de l'ADN, causant une forte instabilité génomique et induisant considérablement la crise blastique de la LMC.

Thérapie

Le Glivec® (ou Imatinib) a été découvert dans la fin des années 90 par la firme pharmaceutique Novartis comme inhibiteur de tyrosine kinase. Des essais cliniques menés par les Dr Brian J. Druker en collaboration avec le Dr. Charles Sawyers et Dr. Moshe Talpaz ont montré que cette molécule stoppe la prolifération des cellules hématopoïétiques exprimant bcr-abl. Le Glivec limite la croissance du clone malin et diminue le risque de crise blastique.

Sources

  • Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M. Philadelphia Chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med 2003;138:819–30. PMID 12755554.
  • Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497.
  • Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining [letter]. Nature 1973;243:290–3. PMID 4126434.
  • Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 608232, Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 151410 (BCR), Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 189980 (ABL)

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