Ciclosporine

Ciclosporine
Général
Nom IUPAC	[R-[[R*,R*-(E)]]-cyclic(L-alanyl- D-alanyl-N-methyl-L-leucyl- N-methyl-L-leucyl-N-methyl- L-valyl-3-hydroxy-N,4-dimethyl- L-2-amino-6-octenoyl-L-α-amino- butyryl-N-methylglycyl-N-methyl- L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl)
No CAS	59865-13-3
Code ATC	AD01, XA18
PubChem	2909
Propriétés chimiques
Formule brute	C62H111N11O12  [Isomères]
Masse molaire[1]	1 202,6112 ± 0,0632 g·mol-1 C 61,92 %, H 9,3 %, N 12,81 %, O 15,96 %,
Classe thérapeutique
Immunosuppresseur Inhibiteur de la calcineurine
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	variable
Métabolisme	Hépatique
Demi-vie d’élim.	variable (environ 24 h)
Excrétion	Biliaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	Orale Intraveineuse Topique
Précautions	Néphrotoxicité
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La Ciclosporine (plus rarement cyclosporine) est un agent immunosuppresseur dont l'utilisation thérapeutique, dès le début des années 1980, a permis un essor considérable du domaine de la transplantation d'organes en prévenant le rejet aigu des allogreffes. Aujourd'hui encore largement employée en transplantation (peau, cœur, rein, poumons, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle), quoique concurrencée par des molécules plus récentes, la ciclosporine a également des applications en dermatologie et dans le traitement de certaines maladies auto-immunes.

Initialement isolée dans un échantillon de sol en Norvège, la Ciclosporine A est la forme principale du médicament. Il s'agit d'un peptide cyclique de onze acides aminés synthétisé par un champignon microscopique, Tolypocladium inflatum. Elle comporte des acides aminés dextrogyres, rarement rencontrés dans la nature^[2].

Indications

Modélisation 3D de la molécule de ciclosporine.

Les propriétés immunosuppressives de la ciclosporine ont été découvertes le 31 janvier 1972 par le laboratoire Sandoz (devenu Novartis) à Bâle, au cours d'une étude sur l'immunosuppression dirigée par le docteur Hartmann F. Stähelin (qui découvrit aussi l'étoposide). L'efficacité de la ciclosporine A dans la prévention du rejet des allogreffes fut démontrée d'abord pour les transplantations hépatiques par le docteur Thomas Starzl, de l'Université de Pittsburgh. La première patiente à en avoir bénéficié était une femme de 28 ans, le 9 mars 1980^[3]. La Ciclosporine fut autorisée en 1983.

Outre le domaine de la transplantation d'organes, la ciclosporine est utilisée en dermatologie pour le traitement des formes les plus sévères de psoriasis et de dermatite atopique. En rhumatologie elle est un traitement d'indication exceptionnelle de la polyarthrite rhumatoïde et de maladies apparentées. Elle a été étudiée dans plusieurs autres maladies auto-immunes tel que le syndrome de Stevens-Johnson, dans la rectocolite hémorragique en cas de non-réponse aux corticoïdes^[4] et dans certaines uvéites postérieures ou moyennes non infectieuses.

La ciclosporine A a fait l'objet d'études comme possible agent neuroprotecteur dans les traumatismes crâniens et a fait la preuve expérimentale de son efficacité pour réduire les lésions cérébrales associées aux traumatismes^[5]. La ciclosporine A bloque la formation du pore de transition de perméabilité mitochondriale, canal de la membrane mitochondriale impliqué dans la genèse des lésions liées aux traumas crâniens et aux maladies neurodégénératives

Historique de la découverte de la ciclosporine

L’histoire de la découverte de la ciclosporine illustre tout à fait le caractère inopiné des grandes découverte, l’anglais a le mot « serendipity » pour qualifier cet heureux hasard. Le programme de recherche de Sandoz était à l’époque orienté vers la découverte de nouveaux antibiotiques à partir des micro-organismes présents dans des échantillons de terre récoltés un peu partout dans le monde. C’est grâce à l'opiniâtreté de Jean-François Borel qui, à l’insu de sa hiérarchie, recherchait des propriétés immunosuppressives que la ciclosporine a été découverte.

Mode d'action

Il reste imparfaitement connu. Il est actuellement admis que la ciclosporine se lie à la cyclophiline des lymphocytes immunocompétents, particulièrement des lymphocytes T. Le complexe Ciclosporine-Cyclophiline inhibe la calcineurine, protéine phosphatase qui dans des circonstances normales active la transcription du gène de l'interleukine 2. Il inhibe également la production de lymphokine et la libération d'interleukine, conduisant à une réduction d'activité des lymphocytes T effecteurs.

La ciclosporine A exerce aussi une activité sur les mitochondries. Elle inhibe l'ouverture du pore de transition de perméabilité, bloque en conséquence la libération du cytochrome C dans le cytosol. Par ce mécanisme, elle est un inhibiteur de l'apoptose.

Effets indésirables et interactions

Le traitement par ciclosporine est associé à un risque non négligeable de complications et d'interactions médicamenteuses. Les effets indésirables les plus documentés de la ciclosporine A sont la néphrotoxicité et les maladies opportunistes qui résultent de l'immunosuppression (infections, plus rarement cancers). Les autres effets adverses sont variés, non spécifiques et rarement graves.

Une forme alternative du médicament, la Ciclosporine G, a montré une néphrotoxicité moindre que la ciclosporine A^[6]. Elle en diffère par la position du second acide aminé, où une L-norvaline remplace l'acide α-aminobutyrique^[7].

Le scandale de 1985

En octobre 1985, trois médecins de l’hôpital Laennec, à Paris, les professeurs Philippe Even, pneumologue, et Jean-Marie Andrieu, cancérologue, et le docteur Alain Venet, immunologiste, expérimentent la CsA sur deux patients atteints du sida puis donnent le 29 octobre une conférence de presse annonçant qu'ils ont trouvé un traitement du sida^[8] (en fait, le nombre de T4 des patients augmente du fait qu'ils sont neutralisés par la CsA, mais du fait même de cette neutralisation, cette augmentation n'est d'aucun secours au patient). Les magazines s'emballent et Joël de Rosnay lui-même écrit dans un de ses ouvrages^[9] qu'à l'avenir, la ciclosporine sera incontournable pour traiter le sida. Hélas, les deux patients traités meurent, ainsi qu'un troisième traité à Grenoble. Le coup sera dur pour l'image de la recherche médicale française, celle du ministère de la santé et celle de l'auteur^[10],[11].

Formulations

Le médicament est commercialisé par Novartis sous les noms Sandimmun ® (présentation originale) et Neoral ® (microémulsion la plus récente). Les formes génériques ont été commercialisées sous divers noms (Cicloral ® par Sandoz, Gengraf ® par Abott). Depuis 2002 la ciclosporine est disponible en émulsion topique pour le traitement de la kératoconjonctivite sèche sous le nom Restasis ®.

Le médicament est également formulé pour certaines préparations vétérinaires pour le traitement de la dermatite atopique canine. La ciclosporine est efficace chez le chien à moindre dose et avec moins d'effets indésirables.

Références

1. ↑ Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ↑ (en)Borel JF, « History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development », dans Wien. Klin. Wochenschr., vol. 114, n^o 12, 2002, p. 433-7 [lien PMID] 
3. ↑ (en)Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP, « Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone », dans N. Engl. J. Med., vol. 305, n^o 5, 1981, p. 266-9 [lien PMID] 
4. ↑ (en)Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al, « Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy », dans N. Engl. J. Med., vol. 330, n^o 26, 1994, p. 1841-5 [lien PMID] 
5. ↑ (en)Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW, « Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury », dans Exp. Neurol., vol. 161, n^o 2, 2000, p. 631-7 [lien PMID, lien DOI] 
6. ↑ (en)Henry ML, Elkhammas EA, Davies EA, Ferguson RM, « A clinical trial of cyclosporine G in cadaveric renal transplantation », dans Pediatr. Nephrol., vol. 9 Suppl, 1995, p. S49-51 [lien PMID] 
7. ↑ (en)Calne RY, White DJ, Thiru S, Rolles K, Drakopoulos S, Jamieson NV, « Cyclosporin G: immunosuppressive effect in dogs with renal allografts », dans Lancet, vol. 1, n^o 8441, 1985, p. 1342 [lien PMID] 
8. ↑ http://www.jp-m.eu/dossiers/dufoix.php
9. ↑ Joël de Rosnay, Le Macroscope, première édition
10. ↑ La troublante affaire cyclosporine-sida, Science&Vie n° 820 - janvier 1986, page 36
11. ↑ http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/reso_0751-7971_1999_num_17_95_2157