Clopidogrel

Clopidogrel
Général
Nom IUPAC	(+)-(S)-2-(2-chlorophényl)-2-(6,7-dihydrothiéno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)ethanoate de méthyle
No CAS	113665-84-2
Code ATC	AC04
DrugBank	APRD00444
PubChem	60606
SMILES	Clc1ccccc1[C@H](N2CCc3sccc3C2)C(=O)OC PubChem, Vue 3D
InChI	InChI : Vue 3D InChI=1/C16H16ClNO2S/c1-20-16(19)15(12-4-2-3-5-13(12)17)18-8-6-14-11(10-18)7-9-21-14/h2-5,7,9,15H,6,8,10H2,1H3/t15-/m0/s1
Propriétés chimiques
Formule brute	C16H16ClNO2S  [Isomères]
Masse molaire[1]	321,822 ± 0,022 g·mol-1 C 59,71 %, H 5,01 %, Cl 11,02 %, N 4,35 %, O 9,94 %, S 9,96 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	>50%
Métabolisme	hépatique
Demi-vie d’élim.	7–8 h (métabolite inactif)
Excrétion	50% rénal 46% biliaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	Oral
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le clopidogrel est un médicament antiagrégant plaquettaire par antagonisme aux récepteurs plaquettaires de l'adénosine diphosphate. Il est commercialisé par Bristol-Myers Squibb et Sanofi sous la marque Plavix, par Sun Pharmaceuticals sous le nom de marque Clopilet, par Ranbaxy Laboratories sous le nom de Ceruvin. Il consiste en un énantiomère S dextrogyre. Il a été génériqué en France en 2010.

Paquet de clopidogrel, sous la marque Plavix.

Métabolisme

Il s'agit d'une prodrogue, la molécule nécessitant d'être métabolisée par le cytochrome p450 pour être efficace. Plusieurs familles de ce cytochrome interviennent dans le métabolisme de cette molécules, les plus importants, au niveau fonctionnel étant le CYP3A4 et le CYP2C19^[2].

Mode d'action

Le métabolite de clopidogrel se fixe de manière irréversible par deux ponts disulfures^[3] sur les récepteurs à l'adénosine diphosphate de type P2Y12 sur les plaquettes sanguines, permettant d'inhiber l'agrégation de ces dernières.

Indications

• prévention d'accident thrombo-embolique artériel tel l'infarctus du myocarde et l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
• fait partie du traitement de l'infarctus du myocarde en association avec l'aspirine^[4].
• prévention de sténose ou de thrombose de stent

Interactions médicamenteuses

Certains inhibiteurs de la pompe à protons diminuent significativement l'inhibition plaquettaire provoquée par le Clopidogrel. C'est le cas notamment avec l' oméprazole^[5], mais pas du pantoprazole ni de l'ésoméprazole^[6]. En pratique, le risque d'une telle association reste discutée, certaines études ne semblant pas révéler de problèmes^[7], d'autres mettant en évidence un effet délétère, quel que soit l'inhibiteur utilisé^[8].

Les inhibiteurs calciques sont métabolisés par le même cytochrome que le clopidogrel. Ainsi la prescription d'un inhibiteur calcique diminue l'action sur les plaquettes du clopidogrel^[9], mais, semble t-il, sans conséquence pratique^[10].

Certaines statines (dont l'atorvastatine et la simvastatine mais pas la pravastatine ni la rosuvastatine) se fixent fortement sur le cytochrome de type CYP3A4 que requiert le clopidogrel pour son activation. Ainsi l'Atorvastatine diminuerait l'efficacité biologique de cette dernière^[11], sans que l'on puisse démontrer que cela influe sur l'efficacité clinique^[12].

D'autres médicaments interagissent avec les différents cytochromes nécessaire à la formation du métabolite actif du clopidogrel et peuvent donc potentiellement en changer l'efficacité. Le kétoconazole pourrait ainsi en diminuer l'action et la rifampicine l'augmenter. De même, le tabagisme active le cytochrome CYP1A2 et pourrait, par ce biais, augmenter le risque hémorragique du clopidogrel^[13]. Le millepertuis perforé agirait dans le même sens, cette fois ci par l'augmentation de l'activité du cytochrome CYP3A4^[14].

Variations de l'activité selon le patient

Outre les problèmes d'interactions médicamenteuses, certains patients sont moins répondeurs au clopidogrel que le reste de la population. Ce sont ceux, en particulier, qui sont porteurs d'un polymorphisme sur le gène codant pour le récepteur plaquettaire P2Y12, ou ceux qui ont un allèle moins actif de la forme CYP2C19 du cytochrome p450. Dans ce dernier cas, le risque d'accidents cardiaques est sensiblement majorés, avec une augmentation du taux de thrombose de stent^[15].

Le gène CYP2C19 possède plusieurs allèles : le CYP2C19*1 est la forme active, le CYP2C19*2 est une forme inactive, d'autres codant pour des protéines d'activité intermédiaire. Le métabolisme du clopidogrel dépend, en partie, de la présence de un ou deux allèles déficients. Un allèle de type CYP2C19*2 est présent chez un chinois sur 2, un tiers des afro-américains et un quart de la population blanche^[16]. L'importance clinique de ce gène semble cependant discuté, l'efficacité du médicament semblant parfois être indépendante du type d'allèle^[17], parfois non^[18].

D'autres gènes et protéines interviennent, de façon moins importante, dans le métabolisme de la molécule : ABCB1 codant pour une protéine intervenant dans le transport du médicament^[19]. Le variant 3435 TT de ce gène entraînerait une moindre efficacité du clopidogrel et un risque augmenté d'accidents cardiaques^[20]. Ce variant ne changerait par contre pas l'action du prasugrel et du ticagrelor^[21]. Les CYP3A4 et CYP3A5 de la classe des cytochromes^[22] interviennent également , de même que lerécepteur P2Y12, même si ce dernier ne semble pas, dans ce cas, avoir de conséquence clinique notable^[23].

Des tests génétiques, ciblées sur la recherche des allèles du CYP2C19 peuvent être fait, existent mais ont un coût non négligeable. Une alternative est de tester directement l’agrégation des plaquettes chez un individu considéré. Ils ne sont pas fait de manière systématique. En cas de résistance avérée à la molécule, une augmentation des doses peut être faite, ou un changement pour une autre molécule (Prasugrel ou Ticagrelor par exemple).

Commercialisation

Le clopidogrel est commercialisé en tant que spécialité princeps par le laboratoire Sanofi en Europe, et par le laboratoire Bristol-Myers-Squibb en Amérique, notamment aux États-Unis. En termes de chiffre d'affaires, il s'agit du 2nd médicament le plus vendu au monde (après le Lipitor de Pfizer) avec 6,143 milliards d'euro^[24]. Il est disponible sous forme de médicament générique depuis fin 2009.

Controverse

L'intérêt du Clopidogrel, particulièrement sous la marque Plavix, a été remis en cause par Philippe Even et par le directeur de publication de la revue Prescrire dans un documentaire sur l'industrie pharmaceutique^[4]. Ceux-ci estiment qu'il ne serait pas plus efficace que l'aspirine pour la plupart de ses indications, tout en étant vendu 27 fois plus cher et pris en charge par la sécurité sociale. Celle-ci aurait remboursé pour ce médicament 401 millions d'euros sur l'année 2007^[4]. On note toutefois que la même revue "prescrire" reconnaît en 2007 que l'association du clopidogrel à l'aspirine est plus efficace que l'aspirine seule mais que ce gain d'efficacité est jugée marginal^[25]. Ces deux documents ne critiquent les données que dans les suites d'un infarctus du myocarde et non pas après une angioplastie coronaire, indication où le clopidogrel n'est guère discutée, la somme remboursée citée ne distinguant naturellement pas les indications indiscutables et celles qui ne sont pas.

Notes et références

1. ↑ Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ↑ Bates ER, Lau WC, Angiolillo DJ, Clopidogrel–Drug Interactions, J Am Coll Cardiol, 2011;57:1251-126
3. ↑ Ding Z, Kim S, Dorsam RT, Jin J, Kunapuli SP, Inactivation of human P2Y12 receptor by thiol reagents requires interaction with both extracellular cysteine residues, Cys 17 and Cys 270, Blood, 2003;101:3908–3914
4. ↑ ^{a, b et c} Les médicamenteurs diffusé sur France 5 : le Plavix® a « la même efficacité que l'aspirine »
5. ↑ Gilard M, Arnaud B, Cornily JC et als. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study, J Am Coll Cardiol, 2008;51:256-260
6. ↑ Siller-Matula J, Spiel A, Lang I, Kreiner G, Christ G, Jilma B, Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel, Am Heart J, 2009;157:148.e1-148.e5
7. ↑ O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al, Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials, Lancet, 2009;374:989-997
8. ↑ Stock K, Le L, Zakharyan A et Als. Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor, Arch Intern Med, 2010;170:704-710
9. ↑ Gremmel T, Steiner S, Seidinger D et Als. Calcium-channel blockers decrease clopidogrel-mediated platelet inhibition, Heart, 2010;96:186–189
10. ↑ Olesen J, Gislason GH, Charlot MG et Als. Calcium-Channel Blockers Do Not Alter the Clinical Efficacy of Clopidogrel After Myocardial Infarction: A Nationwide Cohort Study, J Am Coll Cardiol, 2011;57:409-417
11. ↑ Clarke TA, Waskell LA, The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin, Drug Metab Dispos, 2003;31:53–59
12. ↑ Geisler T, Zürn C, Paterok M et Als. Statins do not adversely affect post-interventional residual platelet aggregation and outcomes in patients undergoing coronary stenting treated by dual antiplatelet therapy, Eur Heart J, 2009;29:1635–1643
13. ↑ Berger JS, Bhatt DL, Steinhubl SR et Als. Smoking, clopidogrel, and mortality in patients with established cardiovascular disease, Circulation, 2009;120:2337–2344
14. ↑ Lau WC, Welch TD, Shields T et Als. The Effect of St. John's wort on the pharmacodynamic response of clopidogrel in hyporesponsive volunteers and patients: increased platelet inhibition by enhancement of CYP 3A4 metabolic activity, J Cardiovasc Pharmacol, 2011;57:86–93
15. ↑ Mega J, Close S, Wiviott S et als. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel, N Engl J Med, 2009;360:354–62
16. ↑ Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S et Als. ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA "Boxed Warning": A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association Endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons, J Am Coll Cardiol, 2010;56:321-341
17. ↑ Paré G, Mehta SR, Yusuf S, Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment, N Eng J Med, 2010;363:1704-1714
18. ↑ Mega JL, Simon T, Collet JP et Als. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI, a meta-analysis, JAMA, 2010;304:1821-1830
19. ↑ Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M et Als. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events, N Engl J Med, 2009;360:363-375
20. ↑ Mega JL, Close SL, Wiviott SD et Als. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON—TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis, Lancet, 2010;376:1312-1319
21. ↑ Wallentin L, James S, Storey RF et Als for the PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial, Lancet 2010;376:1320-1328
22. ↑ Suh JW, Koo BK, Zhang SY et als. Increased risk of atherothrombotic events associated with cytochrome P450 3A5 polymorphism in patients taking clopidogrel, CMAJ, 2006;174:1715-1722
23. ↑ Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E et Als. [Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Lack of association between the P2Y12 receptor gene polymorphism and platelet response to clopidogrel in patients with coronary artery disease Thromb Res 2005;116:491-497 Lack of association between the P2Y12 receptor gene polymorphism and platelet response to clopidogrel in patients with coronary artery disease], Thromb Res, 2005;116:491-497
24. ↑ http://www.sanofi-aventis.com/investisseurs/chiffres_cles/chiffres_cles.asp
25. ↑ Clopidogrel - Plavix. Associé à l'aspirine : un bénéfice marginal Rev Prescrire, 2007;27:169