Amiodarone

Amiodarone
Formule développée
Général
Synonymes	Cordarone® (France)
No CAS	1951-25-3
No EINECS	217-772-1
Code ATC	C01BD01
SMILES	c1(c2c(cccc2)oc1CCCC)C(c1cc(c(OCCN(CC)CC)c(c1)I)I)=O PubChem, Vue 3D
InChI	InChI : Vue 3D InChI=1/C25H29I2NO3/c1-4-7-11-22-23(18-10-8-9-12-21(18)31-22)24(29)17-15-19(26)25(20(27)16-17)30-14-13-28(5-2)6-3/h8-10,12,15-16H,4-7,11,13-14H2,1-3H3
Propriétés chimiques
Formule brute	C25H29I2NO3  [Isomères]
Masse molaire[1]	645,3116 ± 0,0232 g·mol-1 C 46,53 %, H 4,53 %, I 39,33 %, N 2,17 %, O 7,44 %,
Classe thérapeutique
Antiarythmique
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

L' amiodarone est un médicament antiarythmique de classe III selon la classification de Vaughan-Williams.

On l'utilise dans le traitement de nombreux troubles du rythme cardiaque, notamment supraventriculaires et/ou dans un objectif antiangineux.

C'est souvent le plus efficace des antiarythmiques mais son emploi est limité par ses effets secondaires à long terme.

Formule chimique

(2-butyl-3 -benzofuranyl)[4-[2-(diéthylamino)éthoxy]-3,5-diiodophényl]méthanone chlorhydrate

Mécanisme d'action

Le principal effet de l'amiodarone est de retarder la repolarisation de la cellule cardiaque et d'allonger la période réfractaire de cette dernière de manière homogène :

• diminution de l'amplitude du potentiel d'action, sans modifier le potentiel membranaire de repos ;
• augmentation de la durée du potentiel d'action (la phase 2 est raccourcie par diminution de la conductance calcique mais la phase 3 est très allongée par réduction de la conductance potassique).

En plus de son activité antiarythmique de classe III, l'amiodarone possède également une activité antiarythmique de classe I liée au blocage des canaux sodiques dans leur conformation inactivée. Cet effet est à l'origine d'un ralentissement de la vitesse maximale de dépolarisation de la phase zéro du potentiel d'action et participe au ralentissement de la conduction (effet dromotrope négatif).

L'amiodarone ralentit le rythme cardiaque (effet bradycardisant) imposé par le noeud sinusal (rythme sinusal), toutefois sans effet cardiodépresseur, ainsi que la conduction, principalement au niveau du Noeud auriculo-ventriculaire, mais aussi au niveau sino-auriculaire et au niveau du réseau de His-Purkinje.

L'allongement de la période réfractaire s'observe à tous les étages (sinusal, atrial surtout, nœud auriculoventriculaire, réseau de His-Purkinje, ventriculaire) ainsi qu'au niveau du faisceau accessoire en cas de syndrome de Wolff-Parkinson-White.

Ses effets se manifestent au niveau électrocardiographique par des allongements des intervalles PR et du QT corrigé, qui, après un traitement oral prolongé, sont de l'ordre respectivement de 10-17 % et de 10-23 %.

L'amiodarone possède par ailleurs une activité antagoniste alpha et bêta-adrénergique non compétitive. Enfin son activité de vasodilatation des artères coronaires a conduit à son utilisation comme médicament antiangoreux.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de l'amiodarone par voie orale est lente et très variable. Sa biodisponibilité est en moyenne de 40 % et varie de 20 à 86 %, sachant qu'elle est meilleure si l'administration est conjointe avec de la nourriture. Le pic plasmatique est variable selon l'individu, de 3,1 à 14,2 microgrammes/ml, 5h après une dose orale de 1500 à 1 800 mg.

Répartition

L'amiodarone a une fixation aux protéines plasmatiques voisine de 95 %, dont 62 % à l'albumine et 33 % probablement à des bêtalipoprotéines. L'amiodarone se caractérise par une très importante fixation tissulaire à l'origine de concentrations tissulaires pouvant être 100 à 1 000 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

Son volume de distribution est de 62 l·kg^-1.

Son importante liposolubilité conduit à des concentrations particulièrement élevées dans le tissu adipeux. Son métabolite, la déséthylamiodarone, s'accumule dans les tissus de manière comparable et peut être présente à des concentrations supérieures à celles de l'amiodarone elle-même.

Cette accumulation tissulaire est à l'origine d'effets persistant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. L'activité antiarythmique n'apparaîtrait en général qu'après 1 à 3 semaines et serait maximale après 1 à 5 mois de traitement. Ce délai important est l'une des caractéristiques importantes de la molécule. l'emploi d'une dose de charge (consistant à la prise de plusieurs comprimés durant plusieurs jours d'affilés) peut réduire sensiblement ce délai d'action^[2].

L'amiodarone et son métabolite franchissent la barrière placentaire et leurs concentrations dans le sang du cordon atteignent 10 à 50 % des concentrations sanguines maternelles. Ces substances passent aussi dans le lait maternel.

la cinétique de la molécule est différente lors d'une injection intraveineuse, permettant d'avoir un délai d'action court, de l'ordre d'un quart d'heure^[2].

Demi-Vie

L'amiodarone se caractérise, après une administration prolongée, par une demi-vie d'élimination terminale particulièrement longue, avec une moyenne de l'ordre de 50 jours et une importante variabilité interindividuelle (20 à 100 jours). La demi-vie de son métabolite est voisine de 60 jours.

Métabolisme et élimination

L'amiodarone est largement métabolisée, principalement au niveau hépatique et, en partie, au niveau intestinal. Le principal métabolite est la déséthylamiodarone, qui possède une activité antiarythmique comparable à celle de l'amiodarone. Ce métabolite est présent au niveau plasmatique à des concentrations voisines de celles de l'amiodarone. Le métabolisme de l'amiodarone impliquerait principalement le cytochrome P450 de type CYP 3A4.

L'amiodarone ne subit que peu ou pas d'élimination rénale. Elle est éliminée dans les fèces principalement sous forme métabolisée.

Chaque molécule d'amiodarone contient deux atomes d'iode. Au cours de son métabolisme, environ 10% de l'iode est relargué dans l'organisme ce qui constitue un apport quotidien d'un peu moins de 10 mg/j^[2], l'apport alimentaire étant à peu près vingt fois moindre^[3].

Efficacité

Il est utilisé dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, qu'ils soient ventriculaire ou supra-ventriculaire. L'amiodarone est alors le meilleur antiaryhtmique en termes d'efficacité^[2]. Son emploi est essentiellement limitée par ses effets secondaires à long terme, ce qui en fait un traitement de seconde intention. Il a cependant l'avantage d'être peu dépresseur du muscle cardiaque (contrairement à d'autres anti aryhtmiques) et reste l'anti arythmique de choix en cas d'insuffisance cardiaque.

Dans la prévention de récidive de la fibrillation auriculaire, il est plus efficace que le sotalol^[4], la propafénone^[5] et la dronédarone^[6].

Il diminue le nombre d'extrasystoles ventriculaires et celui des tachycardies ventriculaires non soutenues mais ne semble pas prévenir le risque de mort subite^[7]. En particulier, il est moins efficace que l'implantation d'un défibrillateur automatique implantable dans la prévention de la mort subite^[8].

Contre-indications

• Bradycardie auriculaire et troubles de la conduction cardiaque ;
• Hypersensibilité à l'amiodarone ;
• Dysthyroïdie (surtout hyperthyroïdie, l'hypothyroïdie permettant la poursuite du traitement avec traitement substitutif par hormones thyroïdiennes) ;
• Grossesse et allaitement.

Interactions médicamenteuses

Il augmente la concentration sanguine en digoxine et potentialise l'action de la coumadine, nécessitant l'adaptation des doses^[2].

l'association à d'autres molécules allongeant l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (sotalol, autres antiarythmiques, érythromycine...) augmente le risque de survenue de torsades de pointe, trouble rythmique pouvant se traduire par des malaises ou des syncopes.

Effets secondaires

Ils se produisent essentiellement lorsque l'amiodarone est utilisée à long terme.

• Pneumopathie interstitielle : il s'agit d'un des effets indésirables les plus fréquents (jusqu'à 10 % des sujets traités) et les plus graves de l'amiodarone. L'évolution rapide vers la fibrose pulmonaire et une évolution fatale sont possibles. L'arrêt du traitement par l'amiodarone est indispensable, éventuellement associé à une à un traitement par corticoïdes.

• Dysthyroïdie : le traitement par l'amiodarone réduit la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3) et augmente la formation de reverse-T3. La concentration plasmatique de T4 est donc augmentée, alors que celle de T3 est diminuée. La concentration plasmatique de TSH peut augmenter modérément au début du traitement, mais se normalise spontanément en moins de 3 mois. Ces modifications ne s'accompagnent d'aucune manifestation clinique et leur constatation ne doit donc entraîner aucune modification du traitement. Par contre, l'amiodarone entraîne parfois une hypothyroïdie (fréquent) ou une hyperthyroïdie (plus rare). Certains auteurs décrivent deux types de d'hyperthyroïdies dues à l'amiodarone, l'une ayant une composante inflammatoire, l'autre est non inflammatoire et attribuée à un excès d'iode, le diagnostic différentiel est difficile. L'hyperthyroïdie due à l'amiodarone peut être irréversible et nécessiter une thyroïdectomie totale suivie d'un traitement de substitution à vie en hormones thyroïdiennes. Le traitement de l'hyperthyroïdie due à l'amiodarone peut être initié avec des corticoïdes, du perchlorate de potassium, et des antithyroïdiens de synthèse. En pratique, une surveillance annuelle du taux de la TSH sanguine doit être faite.

• Toxicité hépatique : une augmentation modérée des transaminases sériques est fréquente (15 à 20 % des sujets traités), généralement asymptomatique et transitoire. La régression des anomalies, souvent spontanée malgré la poursuite du traitement, est habituelle après son arrêt. La persistance d'anomalies peut en revanche présenter un risque. Dans certains cas, une évolution vers la fibrose et la cirrhose a été rapportée. Dans les cas où une biopsie hépatique a été effectuée, les lésions étaient proches de celles dues à une consommation excessive d'alcool (hépatite pseudoalcoolique) et associées à une accumulation de phospholipides dans les lysosomes des hépatocytes.

• Troubles oculaires : il s'agit de dépôts cornéens brun-jaunâtre localisés dans l'aire sous pupillaire. Ils sont quasi constants chez l'adulte, mais sont habituellement asymptomatiques^[9]. Leur constatation lors d'un examen ophtalmologique ne nécessite donc pas de modification du traitement par l'amiodarone. Ces dépôts sont complètement réversibles après l'arrêt du traitement. Par ailleurs quelques cas de névrites optiques ont été rapportés.

• Photosensibilisation et pigmentation cutanée : l'atteinte est très fréquente, imposant une protection contre l'exposition solaire.

Par ailleurs, l'administration d'amiodarone peut conduire à un cœur trop lent (bradycardie), voire à des troubles de la conduction cardiaque.

Références

1. ↑ Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ↑ ^{a, b, c, d et e} van Erven L, Schalij MJ, Clinical pharmacology: Amiodarone: an effective antiarrhythmic drug with unusual side effects, Heart, 2010;96:1593-1600
3. ↑ Buchinger W, Lorenz-Wawschinek O, Semlitsch G et Als. Thyrotropin and thyroglobulin as an index of optimal iodine intake: correlation with iodine excretion of 39,913 euthyroid patients, Thyroid, 1997;7:593–7
4. ↑ Singh BN, Singh SN, Reda DJ et Als. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation, N Engl J Med, 2005;352:1861–72
5. ↑ Roy D, Talajic M, Dorian P et Als. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators, N Engl J Med, 2000;342:913–18.
6. ↑ Piccini JP, Hasselblad V, Peterson ED, Washam JB, Califf RM, Kong DF, 'Comparative efficacy of dronedarone and amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol, 2009;54:1089-1095
7. ↑ Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG et Als. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia, N Engl J Med, 1995;333:77–82
8. ↑ Bardy GH, Lee KL, Mark DB et Als. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure, N Engl J Med, 2005;352:225–237
9. ↑ Mantyjarvi M, Tuppurainen K, Ikaheimo K, Ocular side effects of amiodarone, Surv Ophthalmol, 1998;42:360–6