Vaccin Bilié de Calmette et Guérin

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Le vaccin bilié de Calmette et Guérin, le plus souvent dénommé vaccin BCG^{[Note 1]}, est un vaccin contre la tuberculose. Il est préparé à partir d'une souche atténuée de bacille tuberculeux bovin (Mycobacterium bovis) vivant qui a perdu sa virulence sur l'homme par culture spéciale sur des milieux artificiels pendant des années. Ce bacille proche de Mycobacterium tuberculosis, responsable de la tuberculose humaine, confère une antigénicité croisée suffisamment forte pour devenir un vaccin effectif pour la prévention de la tuberculose humaine.

Historique

Institut Pasteur de Lille

Avant Calmette et Guérin, Emil Adolf von Behring avait développé un vaccin contre la tuberculose bovine qu'il croyait être la cause des tuberculoses pulmonaires humaines (via l'ingestion de lait de vaches porteuses de Mycobacterium bovis). Ce bovo-vaccin, constitué de bacilles de type humain vivants et desséchés, s'avérera inefficace et même dangereux. Il n'en inspira pas moins les travaux de Calmette qui, en 1908, partageait les vues de Berhring quant à l'étiologie de la tuberculose humaine ainsi qu'il s'en expliqua à un Congrès international^[1]. Saturnin Arloing avait déjà conduit des travaux très aboutis dans le domaine de la vaccination contre la tuberculose bovine. À l'institut Pasteur de Nantes, Gustave Rappin suivait aussi depuis 1894 une piste prometteuse, à des fins tant préventives que thérapeutiques ; n'aboutissant pas avant 1924, ces efforts seront éclipsés par ceux de Calmette et Guérin^[2], tandis que leur simple souvenir aura sans doute eu à pâtir des prises de positions ultérieures de Rappin lui-même^[3].

Albert Calmette, médecin et biologiste français de la marine militaire est né à Nice en 1863. Il est nommé en 1895 directeur du nouvel Institut Pasteur de Lille. Avec le vétérinaire Camille Guérin né à Poitiers en 1872, il mène des recherches sur le bacille tuberculeux : mécanisme de l'infection bacillaire, immunité antituberculeuse.

• En 1905-1906 , ils constatent que de jeunes bovins guéris d'une tuberculose expérimentalement provoquée ne sont pas réinfectés. En 1906 les comptes rendus hebdomadaires des séances de l'Académie des Sciences^[4] publient un article signé de Calmette et Guérin intituléSur la vaccination contre la tuberculose par les voies digestives. Cette même année, les annales de l'Institut Pasteur publiaient leur mémoire — le troisième ainsi nommé — intitulé Origine intestinale de la tuberculose pulmonaire.

• En 1908, une observation- ainsi peut-être qu'une indication du chercheur Norvégien Kritian Feyer Andvord^[5], les met sur la voie de la découverte. Ils cultivent l'agent de la tuberculose bovine — Mycobacterium bovis — sur des tranches de pommes de terre immergées dans de la bile de bœuf stérile. En 1909, Calmette déposait sur le bureau de l’Académie des sciences une note décrivant le « bacille tuberculeux bilié ».
• En 1912, après 96 mises en culture successives, ils parviennent à modifier la souche initiale qui devient inoffensive sur les bovins (il reste pathogène pour le cheval). Ce bacille partiellement atténué prend alors le nom de bilié Calmette-Guérin (BCG).

Les recherches deviennent difficiles à poursuivre pendant la première Guerre mondiale : Lille est alors occupée par les Allemands.

• En 1919, Albert Calmette reconstitue à l'Institut Pasteur de Paris une équipe de travail sur le bacille tuberculeux. Les expériences de vaccination des bovidés avec la souche biliée, entreprises en 1912, furent reprises entre 1921 et 1927.

• Conçu à l'origine pour un usage vétérinaire^[6], le vaccin est essayé sur des nouveau-nés le 18 juillet 1921 à la crèche de la maternelle de l'hôpital de la Charité, à Paris. Le pédiatre Benjamin Weil-Hallé et le D^r Raymond Turpin vaccinent un nouveau-né dont la mère était morte de la tuberculose quelques heures après l'accouchement.

La vaccination se développe à partir de 1924, notamment dans les dispensaires. Calmette distribue alors sa souche à de très nombreux bactériologistes, qui la repiquent de nouveau, donnant ainsi naissance à des centaines de souches « filles »^[7]. Cette même année 1924, les ministères de la Défense Nationale et des Colonies décident que les laboratoires de Tananarive, Saïgon et Dakar devront procéder à la vaccination de la population infantile et des troupes indigènes^[8].

• En 1927, Calmette publie une étude faite sur 21 200 enfants vaccinés qui conclut à l'efficacité du vaccin^[9]. Ces publications de l'année 1927 rencontrent très rapidement des critiques, en France d'abord où le D^r José Lignières remet en question l'innocuité totale du BCG, mais aussi à l'étranger avec le britannique Greenwood et le suédois Arvid Wallgren qui soulignent eux la fragilité des preuves statistiques de Calmette^[9].
• En 1928 une commission de cliniciens invités à Paris par la Société des Nations conclut que le vaccin pouvait engendrer « un certain degré d’immunité »^[10].
• En 1929 éclate le drame de Lübeck : 71 enfants sont morts après avoir été vaccinés. Albert Calmette en est très affecté (« des tortures morales dont personne ne peut imaginer l'atrocité »). Le gouvernement allemand intente un procès contre l'Institut Pasteur. Léopold Nègre démontre que le BCG n'est pas en cause : une erreur a été commise par le laboratoire qui a préparé le vaccin sur place : il a été accidentellement contaminé.

• En 1948 le premier congrès international du BCG, organisé à l'Institut Pasteur, admet que le vaccin occasionne une immunité « relative »^[10].

• De nos jours, et dans de très nombreux pays occidentaux, la vaccination par le BCG n'est plus systématique, mais ciblée sur les populations à risque.

En France le vaccin a été une obligation scolaire de 1950 à 2007 (mais des circulaires de 1947 avaient déjà créé une obligation vaccinale pour certains groupes professionnels^[11]). En juin 2004, seule la primo vaccination demeurait obligatoire, avant l'entrée en collectivité chez l'enfant, ou au plus tard à l'âge de six ans, ou dans le cadre d'une profession exposant au risque chez l'adulte.
Alors que dans de nombreux pays occidentaux la vaccination par le BCG n'était plus systématique, la France tardait à s'engager dans cette voie.
Le Comité consultatif national d'éthique, dit "comité des sages", s'était prononcé contre cette mesure qui, expliquait-il, conduisait à « stigmatiser des enfants de couleur et de niveau socio-économique bas »{refnec}. En conséquence, ce comité préconisait de continuer à vacciner indistinctement tous les enfants, même s'ils n'en avaient pas réellement besoin, en dépit d'un certain nombre d'effets secondaires éventuels.
En 2005, le CSHPF préconisait « la suspension de l'obligation vaccinale par le BCG » et « la vaccination par le BCG chez les enfants à risque élevé de tuberculose ».
L’obligation de vaccination par le BCG chez l’enfant et l’adolescent a été suspendue officiellement au cours de l'été 2007, au profit d’une recommandation forte de vaccination d'une population plus ciblée^[12].

Saisi le 22 janvier 2008 par le directeur général de la santé sur l'opportunité du maintien de l'obligation vaccinale chez les professionnels de santé, le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) recommande le 5 mars 2010 la levée de l’obligation de vaccination par le BCG pour les professionnels et étudiants des carrières sanitaires et sociales mentionnés aux articles L.3112-1, R.3112-1 C et 2 du Code de la santé publique, accompagnée d’un maintien du test tuberculinique comme test de référence lors de prise de poste. Le HCSP recommande une vaccination par le BCG au cas par cas, après évaluation des risques par le médecin du travail uniquement pour les professionnels de santé très exposés tuberculino-négatifs^[13].

Mode d'action

Le BCG est un germe injecté vivant. Son efficacité est basée sur le principe de l'immunité de surinfection, c'est-à-dire qu'il n'a d'efficacité que tant qu'il reste vivant dans l'organisme (généralement tapi dans un ganglion). Il s'agit d'une immunité à médiation cellulaire. Cela explique que le vaccin peut « ne pas prendre ». Dans ce cas, les tests restent négatifs, et une nouvelle vaccination s'impose^{[réf. nécessaire]}. Cela explique aussi que les tests peuvent devenir négatifs (disparition du BCG vivant dans l'organisme). Il faut alors revacciner.

Par ailleurs, la souche bactérienne est ancienne (créée en 1921). Elle est conservée et reproduite dans différents pays et s'est modifiée progressivement par mutation. Il semble que les souches les plus proches du bacille originel aient une efficacité vaccinale supérieure à celles qui s'en sont écartées génétiquement^[14].

Modalités d'administration

En 1921 Benjamin Weill-Hallé procéda à la vaccination par voie orale. Ce mode d'administration a les faveurs des médecins français jusqu'après l'instauration de l'obligation vaccinale en 1950 alors que les pays scandinaves préconisent dès avant la Seconde Guerre mondiale l'administration par voie sous-cutanée, voire intradermique^[9]. En France, la vaccination se pratique actuellement plutôt par scarification (chez les nourrissons) ou par voie intradermique.

Sous sa forme fraîche, le vaccin est très fragile car sensible à la lumière et à la chaleur. Conditionné sous forme desséchée, il se conserve plusieurs mois à +4°C mais doit être utilisé dans les 24 heures de sa mise en suspension.

L’article 9 du décret du 9 juillet 1951 prévoyait : « les sujets soumis à la vaccination obligatoire et qui vivent dans un milieu comportant un risque de contamination, devront, avant la vaccination, être mis à l’abri de la contamination pendant une durée de 2 mois. » Inapplicable en pratique, cette disposition fut ensuite abrogée.

Les recommandations vaccinales

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Selon l'avis du CSHPF du 9 mars 2007, les enfants à risque élevé de tuberculose et relevant donc d'une recommandation forte de vaccination, sont les suivants :

• enfants nés dans un pays de forte endémie tuberculeuse
• enfants dont au moins l'un des parents est originaire d'un de ces pays
• enfants devant séjourner au moins un mois d'affilée dans l'un de ces pays
• enfants ayant des antécédents familiaux de tuberculose (collatéraux et ascendants directs)
• enfants dans toute situation jugée par le médecin à risque d'exposition au bacille tuberculeux, notamment enfants vivants dans des conditions de logement défavorables ou socio-économiques défavorables ou précaires ou en contact régulier avec des adultes originaires d'un pays de forte endémie
• enfants résidant en Ile-de-France ou en Guyane

Le CSHPF recommande également la vaccination de tout enfant dont les parents sont demandeurs, sauf contre-indication.

La tuberculose dans le monde en 2000^[15].

Légende :

/100 000

• ♦ Plus de 300 cas
• ♦ 100 à 300 cas
• ♦ 50 à 99 cas
• ♦ 25 à 49 cas
• ♦ 10 à 24 cas
• ♦ 0 à 9 cas

Les zones géographiques à forte incidence tuberculeuse sont, d'après l'OMS :

• l'Afrique, surtout l'Égypte et la Tunisie où le nombre de cas est plus élevé que dans les autres pays d'Afrique à cause du climat et de l'humidité essentiel au développement du germe pathogène.
• l'Asie, y compris les pays du Proche et du Moyen-Orient,
• les pays d'Amérique Centrale et du Sud,
• les pays d'Europe Centrale et de l'Est, y compris les pays de l'ex URSS,
• dans l'Union européenne : la Bulgarie, l'Estonie, la Hongrie, la Lettonie, la Lituanie, la Pologne, le Portugal, la Roumanie.

Contre-indications

Du fait qu'il s'agit d'un germe vivant, le vaccin est contre-indiqué chez les personnes immuno-déprimées, y compris les personnes porteuses du VIH ou celles traitées par corticoïdes ou autres immuno-dépresseurs, ainsi qu'aux personnes porteuses d'affections malignes.

Le vaccin est déconseillé chez la femme enceinte, sauf risque particulièrement important de tuberculose.

Le site d'injection ne doit pas être porteur d'eczéma.

Enfin, le vaccin est illogique chez les personnes traitées par médicaments antituberculeux.

Effets secondaires

Les taux d'effets secondaires varient selon la souche du vaccin, la dose et la méthode d'immunisation, ainsi que l'âge du vacciné^[16].

Les effets secondaires sont plus fréquents chez les plus jeunes vaccinés et sont associés à une mauvaise technique d'administration et surtout une dilution insuffisante.

Les effets secondaires du BCG sont habituellement localisés (BCGites), bénins et ne nécessitent pas de traitement :

• Apparition d'un érythème, d'une papule ou d'une ulcération au point de ponction, avec cicatrice dans les suites ;
• Ulcération cutanée persistante ;
• Adénite inflammatoire (inflammation du ganglion axillaire du côté du bras vacciné), parfois importante ou suppurée (fréquence : 0,2 à 4,0 pour 1 000 vaccins) ;
• Formation de cicatrices chéloïdes inesthétiques ;

C'est lorsqu'il préexiste un déficit immunitaire que s'observent des complications plus graves.

• Bécégite disséminée^[17] : la bécégite disséminée est une complication très grave, parfois mortelle, survenant dans un tiers des cas chez des enfants présentant un déficit immunitaire combiné sévère (DICS) ; le nombre total de bécégites disséminées est estimé à une douzaine de cas par an en France. La bécégite s’observe le plus fréquemment chez des enfants vaccinés avant l’âge de 6 mois, voire d’un an.

Un enquête parrainée par l'Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires, a permis de répertorier 10 371 complications à la suite de 1,5 milliard de vaccinations par le BCG chez des adultes et des enfants^[18].

La complication la plus grave du BCG est l'infection disséminée par le BCG, qui est enregistrée chez trois vaccinés pour un million et était fatale chez 0,02 vaccinés pour un million en raison de déficits immunitaires.

On peut observer d'autres complications, non directement infectieuses, d'ordre immunitaire ou autre.

Efficacité

De nombreuses études ont montré une efficacité limitée du vaccin^[19], voire nulle selon les pays^{[réf. nécessaire]}.

Il est admis que le vaccin BCG protège surtout l'enfant contre les formes graves et souvent mortelles de la maladie. Jusqu'à l'âge de 15 ans, le taux de protection est d'environ 85 % contre les méningites et 75 % contre la tuberculose miliaire. Le taux de protection chez l'adulte descend à moins de 50 %^[19].

Étant donnée la rareté de la maladie dans les pays à haut niveau d'hygiène et l'efficacité limitée du vaccin, on a pu calculer qu'il fallait vacciner 600 Irlandais pour éviter 1 cas de tuberculose^{[réf. nécessaire]}, à comparer au taux de complications.

Le vaccin n'a pas d'effet sur la transmission de la maladie car il n'empêche pas l'infection par Mycobacterium tuberculosis et ne diminue donc pas la circulation du bacille^[19].

Si on étudie l'évolution de la régression de la tuberculose depuis le XIX^e siècle dans de nombreux pays, on constate objectivement qu'elle a régressé avant la découverte des antituberculeux, ou de la vaccination. Les épidémiologistes l'interprètent essentiellement par l'amélioration des conditions d'hygiène et nutritionnelles^{[20],[21],[22]}.

Sur base d'études faites à grande échelle et organisées par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), certains pensent que l'efficacité du BCG est faible : dans une étude faite sur 260 000 personnes dans un pays d'endémie tuberculeuse (en Inde), les auteurs n'ont pas trouvé de différence significative entre le groupe qui avait reçu le BCG et celui qui ne l'avait pas reçu^[23]. Une autre étude faite également en Inde sur 366 625 personnes a montré que le BCG n'avait aucune action préventive sur les formes de tuberculoses pulmonaires adultes^[24].

Avantages - Inconvénients

Il y a des arguments pour les deux attitudes :

• Le BCG a un rôle de protection contre les mycobactéries atypiques^[25].
• Le BCG fausse la réaction à la tuberculine, compliquant le dépistage de la tuberculose.
• Les complications de l'injection (le plus souvent bénignes, mais parfois graves) ne sont pas rares.
• Les formes les plus foudroyantes de la tuberculose seraient plus rares avec le vaccin.
• Les enfants à risques de tuberculose, tels que définis par le CSHPF, représentent 14% de l'ensemble des enfants et environ les trois quarts des cas de tuberculose au même âge.

Remarque

À l'origine, vaccin B.C.G. signifie vaccin Bilié de Calmette et Guérin. Cela vient du fait que la souche bactérienne en question a été obtenue par passage sur un milieu bilié comme mentionné ci-dessus. Ainsi, on parle du vaccin Bilié de Calmette et Guérin lorsque l'on parle du vaccin BCG. Cependant l'usage veut que B.C.G., dans un contexte qui évoque la bactérie, signifie également Bacille de Calmette et Guérin^[26].

BCG en traitement anticancéreux

Depuis 1976, des injections de BCG peuvent être pratiquées en traitement de certains cancers de la vessie^[27].

Production du vaccin

Toutes les souches utilisées pour produire le vaccin sont issues de celle préparée entre 1908 et 1921 par Calmette et Guérin. Ces souches se sont différenciées jusque dans les années 1960/1965, moment à partir duquel les techniques de stockage par lyophilisation stoppèrent ce processus de différentiation. En 2001 on comptait 18 fabricants de vaccin pour 7 souches utilisées qui se distinguent par leur immunogénicité et par les procédés industriels dont elles sont issues. Les souches Copenhague, Tokyo (ou tokyo-172 apportée par Kiyoshi Shiga au Japon en 1924), Glaxo et Pasteur sont les plus utilisées^[7].

Sources

Notes

1. ↑ À l'origine, vaccin B.C.G. signifie vaccin Bilié de Calmette et Guérin car la souche atténuée est obtenue par culture sur un milieu bilié. Ainsi, on parle du vaccin Bilié de Calmette et Guérin lorsque l'on parle du vaccin BCG. Cependant l'usage veut que B.C.G., dans un contexte qui évoque la bactérie, signifie également Bacille de Calmette et Guérin.

Références

1. ↑ Disease and class: tuberculosis and ... - Google Livres
2. ↑ Insaisissable tuberculose - Le blog des Bactéries et de l'Evolution Dr Rappin,Vaccination et vacinothérapie de la tuberculose in :Association Française pour l'avancement des Sciences ,Conférences,comptes rendus de la 48éme session,1924,pp 600-603 , Un savant Nantais méconnu in Liens d'archives ,N°16 ,janvier 2010,pp4-5
3. ↑ Christopher Lawrence, George Weisz ,Greater than the parts:holism in biomedicine, 1920-1950,Oxford University Press, 1998 - 366 pages :Greater than the parts: holism in ... - Google Livres , il est fait mention de Rappin dans cet un extrait. En 1946 , l'Académie de médecine lui décernait toutefois le prix Adrien Buisson en reconnaissance de trente ans de travaux sur la tuberculose cf Revue internationale de sociologie , Volume 25 ,1946
4. ↑ Paris, 1906, 142: 1319-1322
5. ↑ http://www.whonamedit.com/doctor.cfm/2413.html
6. ↑ http://www.cbmh.ca/index.php/cbmh/article/view/421/420
7. ↑ ^{a et b} Vaccinologie Par Joë̈l Gaudelus
8. ↑ Christian Bonah, Histoire de l'expérimentation humaine en France-Discours et pratiques 1900-1940 -,Annexe p 367
9. ↑ ^{a, b et c} Faut-il supprimer le BCG ? : "La longue marche d'un vétéran" - La Recherche, l'actualité des sciences
10. ↑ ^{a et b} [1]
11. ↑ http://www.sfpediatrie.com/upload/2/1313/RapportBCGVF.pdf
12. ↑ Vaccination par le BCG Ministère de la Santé (France)
13. ↑ http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20100305_BCG.pdf
14. ↑ R Brosch, SV Gordon, T Garnier et als, Genome plasticity of BCG and impact on vaccine efficacy, PNAS 2007 104: 5596-5601
15. ↑ Épidémiologie de la Tuberculose, taux d'incidence de la tuberculose estimé en 2000, sur http://www.invs.sante.fr.
16. ↑ Issues related to the use of BCG in vaccination programmes. World Health Organization, 1999. URL : < http://www.who.int/vaccine_research/documents/en/bcg_vaccines.pdf
17. ↑ (fr)Avenir de la vaccination par le BCG en France (article en ligne). Pierre Bégué, Académie française de médecine
18. ↑ Lotte A, Wasz-Hockert O, Poisson N et coll. Second IUATLD study on complications induced by intradermal BCG-vaccination. Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1988;63(2):47-59.
19. ↑ ^{a, b et c} La , Fabienne Lemarchand et Brigitte Gicquel, La Recherche, 2005; 36 (392), sur http://www.larecherche.fr
20. ↑ R. Beaglehole, R. Bonita, T. Kjellström - Éléments d'épidémiologie éd. OMS 1994, p 85.
21. ↑ (en)[PDF]Environmental Justice, Science, and Public Health, Steve Wing
22. ↑ Michel Georget, Vaccinations, éd. Dangles, p 237
23. ↑ (en)[PDF]Trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention : first report (Bull of WHO 1979 : 57 (5) : 819-827)
24. ↑ (en)[PDF]Fifteen year follow up trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention, Tuberculosis research center, Indian J. Med Res (1999): 110, 56-69
25. ↑ Denis F, Martin C, Lévy-Brühl D, Vaccinations par le BCG et autres approches vaccinales contre les mycobactéries In "Mycobacterium tuberculosis et mycobactéries atypiques". F. Denis et C. Perronne, Ed.Elsevier Paris 2004, p. 257-272.
26. ↑ Explication donnée sur le site de l'Institut Pasteur
27. ↑ http://urologie-chu-mondor.aphp.fr/_poles_cliniques/instillation%20BCG.htm

Voir aussi

Bibliographie

• (en) Thomas Dormandy (1999). The White Death: A History of Tuberculosis. Chapter 30 Vaccines. ISBN 0-8147-1927-9 HB - ISBN 1-85285-332-8 PB
• (en) Comstock GW. The International Tuberculosis Campaign: a pioneering venture in mass vaccination and research. Clin Infect Dis 1994;19(3):528-40. PMID 95110996.
• (en) Lamm DL, Blumenstein BA, Crawford ED, Montie JE, Scardino P, Grossman HB, Stanisic TH, Smith JA Jr, Sullivan J, Sarosdy MF, et al. A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guerin for transitional-cell carcinoma of the bladder. N Engl J Med 1991;325:1205-9. PMID 192220.

Articles connexes

• Tuberculose
• Vaccinations mortelles de Lübeck

Liens externes

• Vaccination antituberculeuse par le BCG - historique d'une découverte et de ses controverses (inserm)